肝切除術后早期應用腸內營養的系統評價

李 強 方 路 張小斌 陳海敏 王 軍 鄭兵兵 杜 強

(景德鎮市第一人民醫院肝膽外科，江西 景德鎮 333006)

大部分行肝切除術的患者伴有不同程度的肝功能障礙，加之肝臟手術對人體創傷大，術后病理生理變化極其復雜，易出現機體代謝和內環境紊亂、營養不良、機體免疫功能下降等表現〔1〕。因此，肝切除術后選擇合理的營養支持治療方式十分重要。一直以來，術后予腸外營養(PN)支持被廣大外科醫師所接受〔2〕，近年來隨著對腸道功能的再認識，腸內營養(EN)越來越受到重視。研究認為EN有助于維持腸黏膜細胞結構與功能的完整性，減少腸道細菌移位及感染的發生，可改善肝切除術后患者的營養不良狀態并提高患者免疫力〔3〕。但EN的應用存在一些技術難題，如營養物質的劑量、用法的管理及EN相關的營養并發癥等，因此，外科醫師對肝切除術后營養支持方式的選擇爭議不斷〔4，5〕。雖已有大量相關試驗探討這一問題，但尚無統一定論〔6，7〕，而臨床上主要依賴經驗選擇何種營養支持方式。本文通過系統評價的方法比較兩種營養支持方式的臨床療效。

1 資料和方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型 肝切除術后早期應用EN的臨床隨機對照試驗(RCT)。

1.1.2研究對象 所有行肝切除術的患者，年齡、性別不限，納入文獻單組樣本量≥30，小樣本的研究結果可靠性差)，文獻以全文形式發表。排除標準：術前伴有嚴重并發癥的患者，術前已用EN或完全胃腸外營養支持，非RCT，動物研究，未提供任何結局指標的觀察記錄和未進行嚴格的隨機分配。

1.1.3干預措施 試驗組為肝切除術早期予EN，對照組予PN，營養支持時間必須達到5 d。

1.1.4主要指標 包括以下五項或以上：術后營養相關并發癥、術后體重變化、腸蠕動恢復時間、術后前白蛋白、轉鐵蛋白、血清白蛋白水平、術后平均住院時間、平均住院營養費用及術后肝功能。

1.2文獻檢索 計算機檢索Pubmed、EMbase、Cochrane圖書館、CNKI、萬方數據庫，檢索時間均為2000年1月至2015年10月。中文檢索詞采用關鍵詞“肝切除術”“腸內營養”“腸外營養”，檢索策略：“肝切除術+腸內營養”或“肝切除術+腸外營養”。英文檢索詞采用關鍵詞“hepatectomy”“liver resection”“enteral nutrition”“parenteral nutrition”檢索策略：hepatectomy OR liver resection AND enteral nutrition OR hepatectomy OR liver resection AND parenteral nutrition。追朔納入文獻的參考文獻，并手工查閱相關專科雜志。

1.3文獻篩選及納入研究的方法學質量評價 由2名文獻研究評估員按照納入標準及排除標準獨立進行文獻檢索、提取資料并評價文獻質量，爭議部分通過討論或咨詢第三方協商解決。提取內容包括樣本量、年齡、性別、營養支持方式及時間、并發癥發生率、腸道通氣時間、肝功能、血清蛋白水平、術后住院天數、營養支持費用等。研究方法學質量評價采用Cochrane系統評價手冊5.3版偏倚風險評估標準獨立進行文獻質量評價，主要內容包括①隨機分配方法；②分配方案是否隱藏；③是否采用盲法評價；④結局數據是否完整；⑤選擇性報告；⑥其他偏倚。

1.4統計分析 采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。計量資料采用加權均數差(WMD)及其95%可信區間(CI)，計數資料采用比值比(OR)及其95%CI。各研究間的統計異質性分析采用I2檢驗，若納入試驗同質性較好(P>0.05，I2≤50%)，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究間存在異質性(P<0.05，I2>50%)，采用隨機效應模型進行分析；若納入文獻異質性較大，進行敏感性分析或亞組分析。若納入文獻結局指標較多，采用漏斗圖進行發表性偏倚分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1納入試驗的特點及方法學質量 按照納入標準檢索出248篇文獻，其中英文文獻162篇，中文文獻86篇，閱讀文題及摘要并剔除重復發表的文章后排除214篇，剩余34篇，進一步閱讀全文，排除非RCT、非臨床研究文獻、單組樣本量少于30例、術前已啟用營養支持、術后營養支持時間少于5 d的文獻26篇，最終納入8個RCT〔8～15〕。納入的8篇文獻中，7篇中文〔8,9,11～15〕，1篇英文〔10〕，共709例患者行肝切除術，EN組353例，PN組356例。納入文獻的基本特征及質量評價見表1。

表1 納入研究的基本特征

A:手術前后體重變化;B:術后肝功能;C:術后通氣時間;D:營養支持相關并發癥;E:術后營養費用;F:術后住院天數;G:其他并發癥發生率;H:術后前白蛋白;I:術后轉鐵蛋白;J:術后血清白蛋白

2.2納入文獻結果分析

2.2.1術后肝功能 主要觀察指標包括總膽紅素(TBIL)、谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)。肝功能主要結局指標合并效應見圖1～3。各研究間有統計學異質性，故采用隨機效應模型進行Meta分析，其中術后TBIL水平〔WMD=-7.05，95%CI(-11.95，-2.15)，P=0.005〕，因其異質性較大，行敏感性分析發現去除文獻〔13〕，異質性I2=40%，P=0.007，差異仍有統計學意義(圖4)，術后ALT水平〔WMD=-21.54，95%CI(-38.68，-4.39)，P=0.01〕，異質性I2=81%，行敏感性分析，排除后與排除前的結果無明顯變化，P<0.05，差異仍有統計學意義，表明肝切除術后早期應用EN在維護肝功能方面總體優于PN。

2.2.2肝切除術后營養狀態 有2篇RCT〔8，10〕比較了術后體重差值，研究間無統計學異質性(P=0.61，I2=0%)，Meta分析結果顯示PN組術后體重變化較EN組大〔WMD=-1.09，95%CI(-1.46，-0.71)，P<0.000 01〕。雖然在術后轉鐵蛋白水平方面兩組差異無統計學意義〔SMD=0.55，95%CI(-0.55，1.65)，P=0.33〕，但是在血清白蛋白方面，Meta分析結果顯示〔MD=2.5，95%CI(0.52，1.87)，P=0.000 5〕，同前白蛋白結果類似〔MD=0.58，95%CI(0.21，0.96)，P=0.002〕，差異均有統計學意義，提示肝臟蛋白合成代謝方面，EN支持優于PN。見圖5～8。

圖1 EN與PN組營養結束后ALT(U/L)比較的Meta分析

圖2 EN與PN組營養結束后TBIL(μmol/L)比較的Meta分析

圖3 EN與PN組營養結束后AST(U/L)比較的Meta分析

圖4 去除文獻〔13〕后，EN與PN組營養結束后TBIL(μmol/L)比較的敏感性分析

2.2.3術后營養相關并發癥 有5個RCT〔8，11，12，14，15〕提到了營養相關并發癥發生率的指標，本研究納入的營養相關并發癥包括腹痛、腹脹、腹瀉，對研究進行異質性檢驗顯示各納入研究結果間無統計學異質性(P=0.49，I2=0%，圖9)，故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：EN與PN組在營養相關并發癥方面差異有統計學意義〔OR=3.17，95%CI(1.55，6.48)，P=0.002〕，表明肝切除術后兩種營養支持方式的相關營養并發癥EN組發生率較高。

2.2.4術后住院天數 共有3個研究〔8，13，14〕比較了術后平均住院天數(d)，各研究間無統計學異質性(P=0.69，I2=0%)，因此采用固定效應模型進行Meta分析。結果表明EN組與PN組術后住院天數差異有統計學意義〔WMD=-3.48，95%CI(-4.01，-2.95)，P<0.000 01〕(見圖10)，說明肝切除術后早期應用EN縮短了患者住院時間。

2.2.5術后腸蠕動恢復時間 在胃腸蠕動功能恢復方面，7個研究間〔8，9，11～15〕存在統計學異質性(P=0.03，I2=58%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組術后胃腸蠕動功能恢復時間差異有統計學意義〔SMD=-1.58，95%CI(-2.16，-1.55)，P<0.000 01〕(見圖11)，說明肝切除術后早期EN有助于胃腸道功能恢復。

圖5 EN與PN組體重差值(kg)比較的Meta分析

圖6 EN與PN組營養結束后ALB(g/L)比較的Meta分析

圖7 EN與PN組營養結束后前白蛋白(g/L)比較的Meta分析

圖8 EN與PN組營養結束后轉鐵蛋白(g/L)比較的Meta分析

2.2.6術后平均每日營養支持費用 共有3個研究〔8，9，12〕比較了平均每日營養支持費用。各研究間存在統計學異質性(P<0.000 01，I2=100%)，可能系各組所在地的生活消費水平不一致，因此采用隨機效應模型進行Meta分析。結果見兩組平均每日營養費用存在統計學差異〔MD=-242.58，95%CI(-259.01，-226.15)，P<0.000 01〕(見圖12)。表明肝切除術后早期予EN支持平均每日所花營養費用較PN少259元。

2.3發表偏倚 用術后血清白蛋白為指標進行漏斗圖分析，7個試驗〔8～15〕基本都位于95%CI內且分布基本對稱，圖形基本呈倒漏斗狀分布，提示發表偏倚對結果的影響較小(圖13)。

圖9 EN與PN組營養相關并發癥比較的Meta分析

圖10 肝切除術后EN與PN組住院天數(d)比較的Meta分析

圖11 肝切除術后EN與PN組腸蠕動恢復時間(d)的Meta分析

圖12 EN與PN組營養支持費用(元)的Meta分析

圖13 納入研究的術后血清白蛋白相關文獻的發表偏倚分析

3 討 論

肝切除術對人體創傷大，對機體代謝和內環境的影響嚴重，易導致術后肝功能不全和肝源性營養不良，同時患者在術后早期不能進食，因此，給予合理有效的營養支持對術后健康恢復有重要的價值〔16〕。PN一直以來被視為術后胃腸功能低下患者的首選〔2〕，但長時間PN導致腸黏膜萎縮、腸黏膜屏障功能減弱，尤其在確立了腸黏膜和腸道內細菌易位概念以后，肝切除術后EN的應用逐漸增多〔17〕。EN不但符合正常人體進食的生理特點，而且更有助于促進腸黏膜細胞的增殖和維護腸黏膜屏障功能的完整性〔18〕。

本文研究發現術后早期應用EN有利于肝功能的恢復。可能系腸內營養中的營養因子直接進入肝臟，加速了門靜脈系統的血液循環，也增加了肝細胞營養因子的水平，同時因EN能促進生理性激素分泌的恢復，改善肝腸循環，為肝細胞的修復和肝臟再生提供了良好的營養環境〔19〕。

術后早期實施EN有助于改善患者營養狀態，患者術后體重差較輕，血清前白蛋白、血清白蛋白等指標均有不同程度的升高，提示早期應用EN能促進肝臟蛋白合成，減輕肝切除術患者蛋白分解，改善其術后營養狀況。雖然PN采用了目前臨床認為合理的配方，但仍不能提高肝切除術后蛋白質水平，其機制需進一步研究〔20〕。

本次Meta分析發現早期EN可促進腸道功能恢復、縮短術后住院時間、減少住院費用，這與 Jonghwan等〔21〕和Yao等〔22〕研究結果一致。在營養并發癥方面，EN組腹痛、腹脹、腹瀉的發生率較高，但仔細研讀納入的文獻，患者腹瀉、腹脹癥狀輕微，通過合理措施包括減緩輸注速度、調節營養液溫度與濃度、遵循輸入量從少到多的原則等，患者大都能耐受。

本次Meta分析較全面地評價了肝切除術后EN與PN的療效，但仍存在較多局限性：(1)本次納入的研究共8篇，但只有1篇外文文獻，可能會導致語言及發表偏倚。(2)納入的大多數試驗未清楚交待是否采用盲法，也不清楚其隨機方法。(3)盡管各RCT在病例特征上具有可比性，但納入病例特征不完全一致；因本文納入的部分文獻缺乏肝切除范圍的比較，因此沒有對不同肝切除范圍進行亞組分析，加之部分研究報道的研究對象是腫瘤性肝切除術，肝功能存在較大差異，故不能排除對兩組均衡性的影響，導致研究間存在一定的異質性。但是，本Meta分析具有嚴格的納入與排除標準，納入的8個RCT共涉及709例患者，具有一定的樣本量，結果較為可信。

綜上所述，本Meta分析證實，與術后PN支持相比，肝切除術后早期應用EN安全、有效，能夠明顯改善術后肝功能及營養狀態、縮短首次肛門排氣時間、縮短住院時間、減少營養費用。循證醫學強調證據與臨床醫生意見和患者具體情況相結合，鑒于本研究納入文獻存在一定偏倚風險，因此建議在臨床實際抉擇之前，需結合患者的實際情況及意愿、經濟基礎等，隨時調整治療方案，落實到個體化治療，為患者提供更優化的治療方案。