胸部腫瘤術(shù)后早期應用低分子肝素預防肺栓塞的臨床研究

鄭衍洪　陳少蓬　肖輝海

【摘要】目的：探討胸部腫瘤術(shù)后早期應用低分子肝素預防肺栓塞的臨床價值。方法：回顧性分析2015年1月-2017年6月在廣東省汕頭市潮陽區(qū)大峰醫(yī)院胸外科和廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院心胸外科住院行胸部腫瘤根治外科手術(shù)的186例患者的臨床資料，并根據(jù)其術(shù)后早期是否應用低分子肝素分為無肝素組（n=98）與有肝素組（n=88）。比較兩組患者治療前后動脈血氣分析以及術(shù)前和術(shù)后第2、6天的

D-二聚體（D-D）和凝血酶原時間（PT）。并對所有患者隨訪資料進行分析，比較兩組患者術(shù)后肺栓塞以及不良反應發(fā)生風險。結(jié)果：有肝素組患者術(shù)后第2、6天的D-D、PT均明顯低于無肝素組（P<0.05）；有肝素組患者治療后PaO2明顯高于無肝素組（P<0.05），而PA-aO2明顯低于無肝素組（P<0.05）；有肝素組患者胸部腫瘤術(shù)后肺栓塞發(fā)生率為2.27%（2/88），明顯低于無肝素組的11.22%（11/98）（字2=5.715，P=0.017）；兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論：胸部腫瘤術(shù)后早期應用低分子肝素可有效預防患者術(shù)后肺栓塞發(fā)生風險，且不增加術(shù)后出血風險。

【關(guān)鍵詞】胸部腫瘤；肺栓塞；低分子肝素；預防

Clinical Analysis of Early Application of Low Molecular Weight Heparin for Prevention of Pulmonary Embolism after Chest Tumor Surgery/ZHENG Yanhong，CHEN Shaopeng，XIAO Huihai，et al.//Medical Innovation of China，2018，15（23）：0-069

【Abstract】Objective：To evaluate the clinical value of early application of low molecular weight heparin in the prevention of pulmonary embolism after chest tumor surgery.Method：The clinical data of 186 patients undergoing radical thoracic surgery from January 2015 to June 2017 in the Thoracic Surgery Department of Dafeng Hospital and Cardiothoracic Surgery Department of Affiliated Hospital of GDMU were retrospectively analyzed.According to whether or not low molecular weight heparin was used in early postoperative period，patients were divided into non-heparin group（n=98） and heparin group（n=88）.Arterial blood gas analysis，D-dimer and prothrombin time before and after treatment were compared between the two groups.All the patients were followed up and the risk of postoperative pulmonary embolism and adverse reactions was compared between the two groups.Result：D-D and PT in the heparin group were significantly lower than those in the non-heparin group on the 2nd and 6th postoperative days（P<0.05）.PaO2 in the heparin group was significantly higher than that in the non-heparin group（P<0.05）；PA-aO2 in the heparin group was significantly lower than that in the non-heparin group（P<0.05）；the incidence of pulmonary embolism after chest tumor in heparin group was 2.27%（2/88），which was significantly lower than 11.22%（11/98） in the non-heparin group（字2=5.715，P=0.017）.There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）.Conclusion：Early application of low molecular weight heparin in thoracic tumors can effectively prevent the risk of postoperative pulmonary embolism and does not increase the risk of postoperative bleeding.

【Key words】Thoracic neoplasms；Pulmonary embolism；Low molecular weight heparin；Prevention

First-authors address：Dafeng Hospital of Chaoyang District in Shantou City，Shantou 515154，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.23.017

肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是以各種栓子阻塞肺動脈系統(tǒng)為其發(fā)病原因的一組疾病或臨床綜合征的總稱[1]。近年來研究發(fā)現(xiàn)胸部惡性腫瘤外科根治術(shù)后患者發(fā)生肺栓塞風險是未進行胸部腫瘤外科手術(shù)的3~5倍，發(fā)病隱匿，發(fā)病機制較為復雜[2-3]，發(fā)生肺栓塞患者病死率較高，嚴重影響患者預后。而低分子肝素是普通肝素經(jīng)過酶解或化學反應后產(chǎn)生的小分子片段，具有抗凝效果長、抗凝血酶作用弱等優(yōu)點[4]，應用低分子肝素預防胸部腫瘤外科術(shù)后患者發(fā)生肺栓塞，主要根據(jù)術(shù)后早期采取抗凝治療以阻斷術(shù)后血栓形成的治療思想[5]，但胸部腫瘤術(shù)后應用低分子肝素治療并沒有統(tǒng)一的臨床治療標準以及劑量，且臨床應用爭議較大，現(xiàn)筆者通過回顧性分析不同術(shù)后抗凝方案患者治療效果進行分析，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2015年1月-2017年6月廣東省汕頭市潮陽區(qū)大峰醫(yī)院胸外科和廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院心胸外科收治需行胸部腫瘤根治外科手術(shù)的患者186例的臨床資料，并根據(jù)其術(shù)后早期是否應用低分子肝素分為無肝素組（n=98）與有肝素組（n=88）。納入標準：（1）患者均經(jīng)影像學、組織病理檢查確診為胸部腫瘤；（2）均行腫瘤外科根治術(shù)；（3）年齡≥40歲且<80歲。排除標準：

（1）危重患者或未進行外科根治術(shù)；（2）入院近期有心肌梗死者、腎功能障礙者、妊娠者；（3）正在接受抗凝治療者或凝血功能障礙者；（4）臨床資料不完整或隨訪資料不完整者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學委員會批準。

1.2方法患有食管癌、肺癌等胸部惡性腫瘤患者采用胸腔鏡下腫瘤根治術(shù)，其中有肝素組患者術(shù)后24 h內(nèi)給予低分子肝素（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20030429）0.4 mL，皮下注射，1次/d，連續(xù)給藥5 d。無肝素組不予干預。

1.3觀察指標（1）凝血酶原時間（PT）與

D-二聚體（D-D）。于術(shù)前和術(shù)后第2、6天采用凝固法檢測患者PT（試劑盒購自Siemens healthcare diagnostics products GmbH公司），D-D/采用免疫比濁法檢測（試劑盒購自SIEMENS公司），所有操作均嚴格按照試劑盒要求進行。（2）動脈血氣分析。于治療前后采用ABL500血氣分析儀進行動脈血氣分析并記錄相關(guān)數(shù)據(jù)。所有患者治療后均隨訪半年，收集患者隨訪期間肺栓塞發(fā)生情況并記錄治療期間低分子肝素相關(guān)不良反應發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計學處理采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件包，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗，重復測量數(shù)據(jù)采用F檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者一般資料比較兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2兩組患者術(shù)前和術(shù)后第2、6天D-D水平比較兩組患者術(shù)前D-D水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），而有肝素組患者術(shù)后第2、6天D-D水平均明顯低于無肝素組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.3兩組患者術(shù)前和術(shù)后第2、6天PT水平比較兩組患者術(shù)前PT水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），而有肝素組患者術(shù)后第2、6天PT均明顯高于無肝素組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

2.4兩組患者治療前后動脈血氣分析情況比較兩組患者治療前PaO2、PA-aO2比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），術(shù)后兩組患者PaO2水平均出現(xiàn)不同程度下降（P>0.05），PA-aO2均明顯上升（P<0.05），其中有肝素組患者治療后PaO2明顯高于無肝素組（P<0.05），而PA-aO2明顯低于無肝素組（P<0.05），見表4。

2.5兩組隨訪期間肺栓塞發(fā)生率以及不良反應發(fā)生情況比較所有患者治療后均隨訪6個月，期間有肝素組患者發(fā)生肺栓塞3例（3例患者均為肺癌患者），其中2例治愈，1例病危；無肝素組患者出現(xiàn)肺栓塞11例（9例患者為肺癌患者，2例患者為食管癌患者），其中8例治愈，3例死亡；有肝素組患者胸部腫瘤術(shù)后肺栓塞發(fā)生率為2.27%（2/88），明顯低于無肝素組的11.22%（11/98）（字2=5.715，P=0.017）。有肝素組患者術(shù)后出現(xiàn)出血傾向患者

6例，2例皮下注射位置出現(xiàn)瘀斑，未見其他相關(guān)不良反應；無肝素組患者出現(xiàn)出血傾向患者3例，未見其他嚴重不良反應；有肝素組不良反應發(fā)生率為9.09%（8/88），無肝素組不良反應發(fā)生率為3.06%（3/98），兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3討論

肺栓塞是指右心室或靜脈系統(tǒng)的內(nèi)外源性栓子進入肺部循環(huán)造成肺動脈或肺動脈的分支阻塞引起肺循環(huán)及呼吸功能障礙的臨床急性綜合征[6]，其中以肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）最為常見[7]，胸部腫瘤如原發(fā)性支氣管肺癌、食管癌特別是腺癌，可破壞血管系統(tǒng)纖維蛋白沉積與降解之間的平衡，表現(xiàn)為纖維蛋白降解產(chǎn)物增高、血小板增多、高纖維蛋白原血癥、凝血酶原時間延長[8-10]；其組織因子、促血小板聚集物質(zhì)、多糖蛋白及血漿素原激活劑的過度釋放，導致凝血機制的異常，使機體處于高凝狀態(tài)，具有高血栓形成傾向[11-12]；而被癌細胞浸潤的血管內(nèi)膜因喪失了抗血栓形成的能力，較易在血管壁和心瓣膜上形成血栓和贅生物[13]；手術(shù)中肺循環(huán)的阻斷、肺組織的損傷及術(shù)中失血可進一步激活凝血系統(tǒng)[14]。本研究通過觀察不同時間下凝血酶原時間、D-二聚體和纖維蛋白原、血氣分析等指標，探討和評價胸部腫瘤術(shù)后早期應用低分子肝素預防PTE的有效性和安全性，為類似手術(shù)后是否可以常規(guī)行抗凝治療提供參考。

結(jié)果顯示，所有患者治療后均隨訪6個月，期間有肝素組患者胸部腫瘤術(shù)后肺栓塞發(fā)生率為2.27%，明顯低于無肝素組的11.22%（P<0.05），且治療期間兩組患者均未出現(xiàn)嚴重藥物不良反應，其他良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），說明胸部腫瘤術(shù)后早期采用低分子肝素抗凝治療可有效降低患者術(shù)后肺栓塞發(fā)生風險，且不增加藥物不良反應發(fā)生風險。從具體數(shù)據(jù)來看，肝素組患者術(shù)后第2、6天D-D、PT均明顯低于無肝素組（P<0.05）；有肝素組患者治療后PaO2明顯高于無肝素組（P<0.05），D-D是來源于纖溶酶溶解產(chǎn)生的一種特意降解產(chǎn)物，臨床常用于機體凝血與纖溶系統(tǒng)活化程度的指標之一[15]，D-D水平過高說明機體處于高凝狀態(tài)，而PT則主要反映機體外源性凝血是否正常[16]，本研究結(jié)果說明低分子肝素具有降低患者術(shù)后血栓形成的風險，且相對于普通肝素，小分子肝素生物利用度較高，且血藥濃度較高，給藥方便，是一種安全有效的抗凝劑。

胸部腫瘤外科手術(shù)導致血管內(nèi)皮細胞受損，激活血液中第Ⅶ因子促進不溶解的穩(wěn)定的纖維蛋白的形成[17]，血液的凝固性增強，凝血功能增強，進而導致胸腔內(nèi)血流減慢，首當其沖的肺部常出現(xiàn)肺功能下降[18]，動脈血氣分析時分析患者肺部氣血交換功能是否正常的重要指標[19]，本研究中兩組患者術(shù)后PaO2水平均出現(xiàn)不同程度下降，PA-aO2均明顯上升，說明進行胸部腫瘤外科根治術(shù)后，患者肺換氣功能必然受到不同程度的影響[20]，而有肝素組患者治療后PaO2明顯高于無肝素組（P<0.05），而PA-aO2明顯低于無肝素組（P<0.05），說明應用低分子肝素抗凝治療后可有效降低手術(shù)對患者肺換氣功能的影響，降低患者血流動力改變程度，增加患者血液系統(tǒng)供氧能力，改善患者預后。

綜上所述，胸部腫瘤術(shù)后早期應用低分子肝素可有效預防患者術(shù)后肺栓塞發(fā)生風險，且不增加術(shù)后出血風險，臨床醫(yī)師可根據(jù)患者個體具體情況給予相應的抗凝預防治療。

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（收稿日期：2018-05-08）（本文編輯：張爽）