血清降鈣素原水平對尿膿毒血癥患者停用抗菌藥物時機的指導價值研究

陳曉艷

（上海市寶山區羅店醫院檢驗科，上海 201908）

膿毒癥是細菌或其他病原體感染引起的全身炎癥反應綜合征，全球每年有數百萬的新發膿毒癥患者，其中超過1/4的患者死亡[1]，是危重癥患者的主要死因之一。泌尿系統感染是膿毒癥患者的常見感染源之一，尿膿毒血癥也是泌尿系統感染最嚴重的類型，多數由細菌感染引起，早期、及時、適當的抗菌藥物治療是主要的治療手段，可顯著降低患者的死亡風險。但過長時間使用抗菌藥物可引起細菌耐藥，甚至出現多重耐藥的“超級細菌”，不利于患者的預后，且浪費總體醫療資源[2]。國外有研究結果表明減少抗菌藥物的使用有利于降低嚴重膿毒癥患者的病死率[3]，但過早停用抗菌藥物也可能導致抗感染治療的失敗，導致預后不良。因此，何時停用抗菌藥物一直是臨床實際工作的重點和難點。降鈣素原（procalcitonin，PCT）是降鈣素的前體，健康人的血清PCT水平極低，當機體出現較嚴重的細菌感染時，血清PCT水平會顯著升高，目前已經成為公認的膿毒癥患者的血清標志物[4]。本研究旨在探討血清PCT水平對尿膿毒血癥患者停用抗菌藥物時機的指導價值，為臨床提供參考。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2016年1—12月上海市寶山區羅店醫院重癥監護室（intensive care unit，ICU）收治的62例因單側輸尿管梗阻引起的尿膿毒血癥患者為研究對象，其中男39例，女23例，年齡（52.8±9.0）歲。病因：輸尿管結石58例，單純輸尿管狹窄4例；入院時平均體溫、急性生理與慢性健康評分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）分別為（40.0±1.0）℃和（19.8±4.3）分。基礎疾病：高血壓11例，糖尿病10例，冠心病2例。納入標準：（1）符合文獻[1]的診斷標準；（2）入ICU 3 d內因懷疑或確診細菌感染的尿膿毒血癥給予抗菌藥物，且預計在ICU停留至少48 h；（3）在未使用抗菌藥物前，已進行血清PCT水平檢測與血培養，并且血培養至少有1次為陽性；（4）臨床資料完整可靠。排除標準：（1）確定為結核分枝桿菌等特殊細菌感染或慢性局部感染，需要至少進行3周以上的抗菌藥物治療；（2）懷疑有病毒、真菌、銅綠假單胞菌或鮑曼不動桿菌感染；（3）合并甲狀腺髓細胞癌或小細胞肺癌等惡性腫瘤；（4）合并免疫性疾病或90 d內有免疫抑制劑或者糖皮質激素等藥物服用史；（5）外科預防性應用抗菌藥物；（6）預后過差，預期難以生存出院。所有患者均自愿參加本研究，并簽署知情同意書。本研究已獲得寶山區羅店醫院醫學倫理委員會的批準。

1.2 試劑與儀器

Allegra X-30系列多功能臺式高速離心機（美國Beckman-Coulter公司）；BT112全自動血培養系統（珠海迪爾生物工程有限公司）；ATB半自動細菌鑒定儀（法國生物梅里埃公司）；UPT-3A上轉發光免疫分析儀（上海碧寶實業有限公司）及配套試劑。

1.3 方法

本研究為前瞻性、隨機、對照及單盲臨床試驗，根據隨機數字表將患者分為實驗組和對照組，每組各31例，患者不知道自身的分組情況。所有患者入院后即進行血培養和中段尿培養，待菌落形成后采用ATB半自動細菌鑒定儀進行菌種鑒定。采用UPT-3A上轉發光免疫分析儀及配套試劑檢測血清PCT水平。所有患者均根據膿毒癥抗菌藥物選擇原則選用抗菌藥物。對照組根據常規治療原則停用抗菌藥物；實驗組根據血清PCT水平的動態變化來指導抗菌藥物的停用時機，每日監測患者血清PCT水平，停用抗菌藥物3 d或轉出ICU后停止監測，若患者的血清PCT水平絕對值降至≤0.25 μg/L或降低程度≥峰值的90%，則停止使用抗菌藥物。除實驗組每日監測血清PCT水平及2組的停用時機外，2組患者在檢查、監測、治療上均遵循膿毒癥的診療原則。對所有患者進行出院后電話隨訪。比較2組患者的抗菌藥物使用時間、ICU住院時間、總住院時間、28 d內感染復發率和感染相關死亡率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0軟件進行統計分析。計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗；正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 實驗組和對照組基線資料比較

實驗組和對照組患者的年齡、性別、基礎疾病合并情況、APACHEⅡ評分、感染菌分布情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

2.2 實驗組和對照組抗菌藥物使用時間及預后比較

實驗組抗菌藥物使用時間顯著低于對照組（P＜0.05）。2組的ICU住院時間，總住院時間，28 d內感染復發率和感染相關死亡率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表1 實驗組和對照組基線資料比較

表2 實驗組和對照組抗菌藥物使用時間及預后比較

3 討論

PCT是一種由116個氨基酸序列組成的糖蛋白，生理情況下由甲狀腺的濾泡旁細胞產生，細胞內PCT通過特異性的蛋白水解成降鈣素，然后分泌到細胞外，發揮其調節鈣離子和磷酸鹽代謝的功能。目前國內外均已公認PCT是一個新型的炎癥標志物，在健康人群中血清PCT水平極低，常低于0.05 ng/mL。機體出現輕中度局部細菌感染、病毒感染、自身免疫性疾病、腫瘤等情況時，血清PCT水平不會或僅輕度升高，只有在膿毒癥、嚴重的細菌感染、燒創傷等情況下，血清PCT水平才會顯著升高。目前臨床上常將血清PCT水平作為膿毒癥的診斷標志物和評估預后的指標[5-6]，在指導臨床治療方面應用較少。劉振國等[7]的研究結果表明血清PCT水平是評估重癥肺炎并發膿毒癥患者病情嚴重程度和預后的重要指標。尹良瓊等[8]的研究結果表明聯合檢測血清PCT與胱抑素C水平有助于預測膿毒癥患兒的死亡率。在尿膿毒血癥方面，已有研究證實患者血清PCT水平顯著高于普通尿路感染者，其敏感性、特異性分別達到90.2%和100.0%，鑒別診斷的價值優于高敏C反應蛋白、白細胞計數、中性粒細胞計數等傳統炎癥指標[9]。楊澤松等[10]的研究結果表明尿膿毒血癥組第一時間的血清PCT水平顯著高于非尿膿毒血癥組，且尿膿毒血癥患者治療后PCT水平顯著降低。

當機體出現膿毒癥時，體內多種組織和細胞均可持續釋放PCT，在發病2～6 h內血清PCT水平即可升高，12～24 h迅速達到高峰。PCT在血清中的半衰期為25～30 h，對細菌感染具有特異性，其水平高低與體內感染狀況有關，不容易受到其他體內外環境因素的影響，當感染消除或得到控制后，水平逐漸降低[11]，故可用于反映體內感染的控制情況，幫助臨床醫生調整抗菌治療的方案[12]。DE JONG等[13]以血清PCT水平絕對值＜0.50 ng/mL或降低程度≥峰值的80%為抗菌藥物停藥指證，結果表明PCT能顯著縮短膿毒癥患者的抗菌藥物使用時間，且能降低其28 d與1年的病死率。SHEHABI等[14]以血清PCT水平絕對值＜0.10 μg/L或降低程度≥峰值的90%為抗菌藥物停藥指證，并未發現PCT能縮短抗菌藥物使用時間，這可能與停藥的截點過低有關，截點過低時膿毒癥患者的感染已經得到控制，停藥時機與常規抗菌藥物療程基本一致。綜合國內外的相關研究，本研究以血清PCT水平絕對值降至≤0.25 μg/L或降低程度≥峰值的90%作為停藥指證，結果表明與對照組相比，實驗組的抗菌藥物使用時間顯著縮短（P＜0.05），提示根據PCT水平指導停藥時機能縮短抗菌藥物的使用時間，減少抗菌藥物暴露，有利于避免耐藥。安全性方面，2個組的住院時間和28 d內預后比較無差異（P＞0.05），提示根據PCT水平指導停藥時機并不會影響尿膿毒血癥的短期預后，不會增加感染的復發風險，安全性值得肯定。本研究仍有不足之處：首先，本研究為單中心研究，例數較少，考慮到抗菌藥物的使用對尿膿毒血癥患者治療的關鍵作用，故需要更大樣本量的多中心研究來證實。其次，本研究并未對患者進行更長期的預后隨訪，未觀察PCT水平對遠期生存狀況有無影響。

綜上所述，對尿膿毒血癥患者而言，血清PCT水平對停用抗菌藥物的時機具有一定的指導價值，能顯著縮短抗菌藥物使用時間，且不影響患者的短期預后，安全可靠。