血漿置換及免疫抑制劑聯合美羅華治療血栓性血小板減少性紫癜臨床觀察

劉 宜 平

(四川綿陽市中心醫院血液內科 綿陽 621000)

血栓性血小板減少性紫癜(TTP)為少見致死性多系統性微血管疾病，發病率2/100萬～8/100萬，無血漿置換(PE)死亡率可達90%[1]，有PE后死亡率下降至25%。現就我院2006年1月～2016年11月30例TTP患者分析病因、比較PE及免疫抑制劑(糖皮質激素或環孢素)聯合美羅華療效、轉歸、隨訪情況。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

收集2006年1月～2016年4月綿陽市中心醫院血液內科TTP患者30例,均符合《血液病診斷及療效標準》[2]。男12例，女18例，年齡21～68歲(中位年齡43歲)。

1.2 臨床資料收集

觀察患者臨床表現，實驗室指標變化：包括血小板數(PLT)、乳酸脫氫酶(LDH)、間接膽紅素(IBIL)及外周血破碎RBC計數等。

1.3 分組及治療方式

(1)對照組：新鮮冰凍血漿 20～40 ml/kg×1～2次/天PE，并予潑尼松1 mg·kg-1·d-1。若好轉PLT >50×109/L，減少PE頻率(2～3天1次)，PLT及IBIL正常停止PE，繼續激素減量治療。

(2)環孢素組:在PE基礎上加用環孢素，起始量(3～6)mg·kg-1·d-1,分2～3次口服，3個月后減量，總療程6個月。

(3)美羅華組：對照組基礎上，若無感染加美羅華 375mg/m2qw×4次(美羅華在PE后立即輸注減少PE對其清除)。

對癥支持:貧血予輸RBC懸液。一般不輸PLT，僅在PLT<10×109/L并嚴重出血時輸PLT，有感染或腎衰予相應治療，嚴重抽搐適當鎮靜。

1.4 療效判定

《血液病診斷及療效標準》標準：(1)有效：血小板計數正常，無臨床癥狀和體征；(2)部分有效：PLT≥50×109/L或較基礎值升高1倍，無臨床癥狀體征；(3)無效：PLT<20×109/L或升幅小于1倍、臨床癥狀加重；(4)復發：在完全緩解30天后再次出現TTP臨床表現。

1.5 統計學處理

2 結果

2.1 一般資料

30例患者(男12例，女18例)男女比例2∶3，患者年齡21～68歲(中位年齡43歲)。

2.2 臨床表現

典型Moschowitz's五聯征(血小板減少、神經系統癥狀、微血管性溶血、發熱、腎臟損害)患者6例(20%)，有前3種表現患者18例(60%),30例(100%)均有血小板減少，24例(80%)有神經系統表現，23例(76.67%)有微血管性溶血，11例(36.67%)有發熱，12例(40%)有腎臟損害。

2.3 病因統計

30例(100%)均急性發病，5例(16.67%)經檢查明確合并自身免疫疾病，3例(10%)合并妊娠，4例(13.33%)合并感染，2例(6.67%)檢查為腫瘤，其余16例(53.33%)不明原因。我院無法開展血漿ADAMTSl3活性及其抑制物水平檢查，僅2例患者同意外送上述檢查，外送2例均為ADAMTSl3活性小于5%，1例抑制物陽性。

2.4 治療效果

對照組4例(26.67%)死亡，環孢素組1例(16.67%)死亡，美羅華組(100%)全部存活。但3組總有效率之間無明顯統計學差異。

表1 治療效果對比

組別n治愈有效無效總有效率對照組1574457.14%環孢素組641183.33%美羅華組9630100%χ24.229P0.121

2.5 隨訪結果

除死亡5例，其余25例治愈及有效患者門診隨訪及電話隨訪12個月，3例隨訪失聯，有效隨訪22例中1例確診為腫瘤，5例(22.73%)復發： 其中對照組3例(13.64%)復發，環孢素組2例(9.09%)復發，均在停用激素或環孢素后復發，復發后PE仍有效，3例妊娠患者終止妊娠后未再復發。

3 討論

George報道TTP男女比例約為1∶2[3]，我院也為女性多見。TTP主要靠臨床表現和檢驗指標并排除其他血栓性微血管病作出診斷。血漿ADAMTSl3活性測定是重要的輔助診斷指標，但非唯一標準，其活性正常也不能完全排除TTP[4]。但血漿ADAMTS13水平反映病情嚴重程度，且與疾病轉歸存在聯系[5]。TTP典型表現為Moschowitz,s五聯征(血小板減少、神經系統癥狀、微血管性溶血、發熱、腎臟損害)，前3種診斷TTP必須具備。我院患者(20%)早期五聯征同時出現并不多見，大多患者(60%)以三聯征為主要表現。臨床表現頻率高低順序為：血小板減少、神經系統表現、微血管性溶血、腎臟損害、發熱。急診患者若不明原因有前3種表現需高度警惕TTP[6]。

該病因未完全明了，病理改變為微循環廣泛透明血栓形成引起相應器官功能障礙，分為遺傳性TTP 和獲得性TTP。前者以ADAMTS13基因突變致酶活性減低缺失致血管性血友病因子(UL-vWF)形成，PLT聚集成微血管血栓。遺傳性及大部分獲得性TTP中ADAMTS13活性均出現重度減低(顯著降低≤5%可確診)，絕大部分獲得性TTP還可檢驗出ADAMTS13抑制物(可鑒別遺傳性和獲得性TTP)。獲得性TTP又分為特發性(占TTP 40%～77%，原因不明)及繼發性，前者免疫紊亂致產生抗ADAMTSl3自身抗體，后者有繼發病因(感染、腫瘤、妊娠、自身免疫疾病、藥物、器官移植等)。我院患者有5例(16.67%)經查明有自身免疫疾病，3例(10%)合并妊娠，4例(13.33%)合并感染，2例(6.67%)為腫瘤，其余16例(53.33%)不明原因，與馬元等[6]報道接近。

現該病仍以PE為主要治療方法，在此基礎上聯合免疫抑制劑(激素或環孢素)是常用方案，也是特發性TTP標準療法[7]，但復發率較高[8]。美羅華即CD20單抗，可快速清除循環的B淋巴細胞減少ADAMTSl3自身抗體治療TTP，可明顯縮短緩解所需時間，減少復發率，無嚴重不良反應。本研究中美羅華組全部存活，復發率較低，治療效果高于另兩組，但3組效果之間無明顯統計學差異，不排除例數過少有偏差，有待大樣本研究，復發后PE仍有效。其余方法如重組ADAMTSl3、VwF抑制劑、血小板GPIb-ct抑制劑等尚在實驗中。

TTP患者常因復雜多樣的表現收治到不同科室，如未及時診斷并行PE治療會嚴重影響療效，甚至死亡，故早診斷早予PE是降低高死亡率的關鍵。PE聯合激素及美羅華比PE聯合激素或環孢素的療效稍好，但該病易復發，維持治療或控制原發病是關鍵，美羅華對降低復發率有一定的幫助。