玉屏風聯合匹多莫德與單用匹多莫德比較治療反復呼吸道感染的Meta分析

江金成，張慶

(長江大學第一臨床醫學院 荊州市第一人民醫院，湖北 荊州 434000)

反復呼吸道感染(recurrent respiratory tract infections,RRI)是呼吸科常見疾病之一，它是指1年以內發生上、下呼吸道感染的次數頻繁，超出正常范圍[1]。由于其發病機制復雜，病情反復，治療效果不理想，嚴重影響患者身心健康。抗菌藥物僅在急性呼吸道感染中取得良好療效，長期用藥易出現耐藥現象，效果不佳。目前西醫研究發現，免疫功能低下與RRI密切相關，而免疫調節劑能夠提高機體免疫功能，已成為治療和預防RRI的重要藥物[2]。中醫辨證論治認為，反復呼吸道感染病因常為氣陰兩虛，脾肺兩臟氣虛，積滯蘊熱和脾虛肝旺[3]。我國古代名方玉屏風散，方選黃芪、白術、防風三味中藥，組方精簡，具有益氣固表止汗作用，對體虛之人治療疾病，改善癥狀具有較好療效，在防治RRI中取得了明顯療效[4]。近年來隨著相關研究的深入，有文獻報道玉屏風聯合匹多莫德治療RRI較單用匹多莫德療效更好，但缺少循證依據。本研究采取循證醫學的方法，對玉屏風聯合匹多莫德與單用匹多莫德治療RRI療效進行Meta分析，旨在探索兩種療法差異，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1)研究類型 納入隨機對照試驗(RCT)或半隨機對照試驗。

2)研究對象 納入確診RRI患者，具有明確臨床診斷標準，年齡、性別、種族不限。

3)干預措施 試驗組采用玉屏風聯合匹多莫德治療，對照組采用匹多莫德治療。其余干預措施或常規治療兩組一致。

4)結局指標 ①主要結局指標：總體有效率；②次要結局指標：血清免疫球蛋白指標水平IgA、IgG、IgM ，T淋巴細胞亞群指標水平CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。

5)排除標準 ①非中、英文文獻；②重復發表的文獻；③無法獲取全文的研究；④干預措施與本研究不一致的研究；⑤文獻報道的數據有誤或不全。

1.2 檢索策略

計算機檢索Pubmed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、VIP、WanFang Data數據庫。檢索詞包括“Yupingfeng”、“pidotimod”、“recurrent respiratory tract infections”、“RRI”“random”、“玉屏風”、“匹多莫德”、“反復呼吸道感染”、“隨機”等。檢索時間自建庫起截止2015年10月，同時人工檢索相關文獻。以CNKI為例，具體檢索策略為：

#1 反復呼吸道感染

#2 玉屏風

#3 匹多莫德

#4 隨機

#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

1.3 文獻篩選、資料提取和納入研究的偏倚性評價

由2位研究人員獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或征求第三方意見以達一致。按照預先制定的資料提取表提取資料，提取內容包括：①納入研究的基本信息，包括題目、作者、發表年份和雜志等；②研究對象的基線特征，包括各組例數、平均年齡、療程、隨訪時間等；③干預措施的具體細節；④所關注的重要結局指標和結果測量數據。納入研究的偏倚風險由兩名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具進行評價。

1.4 統計學分析

采用Rev Man5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比(OR)為效應指標，計量資料采用標準均數差(SMD)為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。首先采用檢驗對各研究結果間的異質性進行分析，采用χ2檢驗分析(α=0.1)，并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，需分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出相關文獻366篇，經逐層篩選后，最終納入6個RCT[5～10]研究，共773例研究對象。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選及結果

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價

納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價見圖2。

表1 納入研究基本特征

T:試驗組；C:對照組。①：總有效率；②：免疫球蛋白；③：T細胞亞群；④：癥狀及體征改善時間。

圖2 偏倚風險評價表

2.3 Meta分析結果

1)總有效率 5項研究[6～10]共688例患者，各研究間不存在明顯異質性(P=0.74，I2=0)，采用固定效應模型，詳見圖2。Meta分析結果顯示試驗組總有效率高于對照組，OR=4.49，95%CI(2.59,7.77)，P<0.00001，詳見圖3。

圖3 總有效率的Meta分析森林圖

2)免疫球蛋白水平 5項研究[5,6,8,9,10]共485例患者報道了免疫球蛋白變化情況，懷疑由于患者起始數據和測量方法差異產生了較大的異質性(I2>50%)。采用隨機效應模型Meta分析結果顯示試驗組在提高IgA、IgG、IgM水平上均優于對照組，詳見表2。

表2 免疫球蛋白水平比較的Meta分析結果

3)T細胞亞群 4項研究[5,6,8,10]共365例患者報道了T細胞亞群變化情況，懷疑由于患者起始數據和測量方法差異產生了較大的異質性(I2>50%)。采用隨機效應模型Meta分析結果顯示試驗組在提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平上均優于對照組，詳見表3。

表3 T細胞亞群水平比較的Meta分析結果

3 討論

RRI是呼吸系統常見病癥，發病機制復雜，易復發，加之大量抗生素的應用，對人體免疫功能造成一定影響，患者體質明顯下降。有臨床研究顯示RRI患者免疫球蛋白水平,主要是IgA、IgG、IgM水下降[11]，以及T細胞亞群變化，主要是CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平下降至參考值范圍之外[12]。匹多莫德作為一種人工合成的高純度二肽免疫調節劑，能夠改善患者機體免疫，提高抗感染能力[13]，是RRI治療常用西藥。玉屏風是中醫“扶正固本”的代表方劑，是反復呼吸道感染中醫癥候主要分型脾肺氣虛證和營衛失調證的推薦用藥[14]。方中黃芪甘溫,歸脾、肺二經,內可大補脾肺之氣，外可固表止汗，脾氣旺則土能生津,肺氣足則表固衛實,為君藥。白術入脾胃之經，健脾益，助黃芪以加強益氣固表之力，為臣藥。黃芪、白術君臣合用，使氣旺表實，則汗不致外泄，外邪亦不易內侵。佐以防風走表而散風御邪，黃芪配防風，固表而不留邪，祛風而不傷正[15]，故常用于腠理不密，體虛易感者。現代醫學相關研究表明玉屏風提取物多糖能夠提高免疫抑制小鼠的非特異性免疫、體液免疫和細胞免疫的相關指標，明顯提高IgG、IgM的水平，改善免疫抑制小鼠脾淋巴細胞CD4+/CD8+細胞的失衡[16～17]。

本研究結果顯示玉屏風聯合匹多莫德較單用匹多莫德在治療RRI上具有更好療效，玉屏風聯合匹多莫德組總有效率明顯高于匹多莫德組，同時玉屏風聯合匹多莫德組提高患者免疫球蛋白和T細胞亞群水平均優于匹多莫德組，對RRI的治療起到了積極作用。且各納入研究中均未出現不良反應相關報道，可見其安全性值得信賴。

本研究在方法學上存在一定局限性：①納入研究數量較少，樣本量較小，不討論發表偏倚。筆者為降低出現異質性，單選玉屏風與匹多莫德聯用有關研究進行Meta分析，下一步可以嘗試將以玉屏風為代表的解表益氣中藥方劑治療RRI的療效進行Meta分析，或者選取方劑中主要有效成分進行相關研究。②納入研究隨機方法中大多采用隨機數字表法分組，但未描述是否采用分配隱藏及盲法。盲法有助于觀察結果的客觀性和可靠性，存在出現選擇性偏倚、測量性偏移的可能性。③隨訪時間分為6個月和12個月，存在一定的臨床異質性，不排除對結局指標有一定影響。這些都會影響本次研究結論的論證強度。

綜上所述，本研究提示玉屏風聯合匹多莫德治療RRI效果優于單用匹多莫德，但需要更多大樣本高質量的研究進一步論證。