99mTc-3PRGD2 SPECT/CT顯像在乳腺癌分子分型中的應(yīng)用研究

歐陽忠 陳貴兵

乳腺癌是嚴重威脅全世界女性健康的第一大惡性腫瘤，精準分型個體化綜合治療是目前乳腺癌治療的標準方法。眾所周知，腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移都依賴于腫瘤新生血管，其中整合素αvβ3在腫瘤新生血管生成及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要作用。99mTc-3PRGD2是新型RGD二聚體，對整合素αvβ3受體的結(jié)合能力提高，對乳腺癌診斷顯示很好的靈敏度[1]。有研究表明，99mTc-3PRGD2在不同分子亞型及臨床分期的乳腺癌中表達水平并不均一，可能與乳腺癌的異質(zhì)性有關(guān)[2]。目前99mTc-3PRGD2整合素受體顯像在乳腺癌分子分型及病理相關(guān)性研究較少，本文回顧分析了乳腺癌分子分型與99mTc-3PRGD2整合素受體顯像的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年8月—2015年12月廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院乳腺外科術(shù)前2周內(nèi)患者行99mTc-3PRGD2整合素受體SPECT/CT顯像檢查、穿刺病理提示乳腺癌的入院患者61例，年齡30～72歲，平均年齡為（48.3±10.1）歲；行乳腺癌改良根治術(shù)或保乳術(shù)，術(shù)后病理根據(jù)ER、PR、HER-2及Ki67免疫組織化學(xué)和HER2的FISH檢測結(jié)果，將乳腺癌分為四個分子亞型：Luminal A型（ER陽性和/或PR陽性，Ki67＜14%，HER2陰性）；Luminal B1型（ER陽性和/或PR陽性，Ki67≥14%，HER2陰性），Luminal B2型（ER陽性和/或PR陽性，無論Ki67處于何種水平，HER2陽性）；HER2陽性型（ER陰性和/或PR陰性，HER2陽性）；三陰性型（ER陰性，PR陰性，HRE2陰性）。

1.2 99mTc-3PRGD2整合素受體SPECT/CT顯像檢查及判讀

RGD試劑盒由北京大學(xué)醫(yī)學(xué)同位素研究中心提供，99mTc標記RGD由廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科完成，注射部位取乳腺占位對側(cè)的肘靜脈，注射99mTc-3PRGD2藥物60分鐘后進行SPECT/CT檢測，采用劃定感興趣區(qū)域的方式對99mTc-3PRGD2放射性攝取進行定量評估。將腫瘤臨近的正常乳腺組織設(shè)定為本底區(qū)域，如果乳腺呈現(xiàn)彌散性腫瘤攝取，則選取對側(cè)正常乳腺組織作為本底。所有數(shù)據(jù)采集后由自帶軟件進行融合及半定量分析，分別計算腫瘤區(qū)域像素的均值與本底區(qū)域像素均值，然后測算兩者比值，即T/N比值。圖像判讀由三位副高以上職稱的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師獨立進行。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 病理資料

浸潤性導(dǎo)管癌（43例，70.5%）、浸潤性小葉癌（8例，13.1%），其他特殊類型（10例，16.4%）。

2.2 不同乳腺癌分子亞型的影像學(xué)指標

各組分子亞型及其99mTc-3PRGD2整合素受體SPECT/CT顯影T/N比值、SUVmax見表1。

將HER2的表達情況進行分組分析后發(fā)現(xiàn)，陽性組的T/N比值為（4.35±1.61），SUVmax為（4.75±1.65）；而陰性組的T/N比值為（2.65±0.91），SUVmax為（2.76±1.08），兩組比較，T/N比值及SUVmax兩組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，P值分別為0.0216和0.0324，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 臨床病理與影像學(xué)指標的關(guān)系

乳腺癌ER、PR、HER-2及Ki67表達及淋巴結(jié)狀態(tài)與99mTc-3PRGD2整合素受體SPECT/CT顯影T/N比值、SUVmax關(guān)系，見表2。

腫瘤HER2狀態(tài)及淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移狀態(tài)與T/N比值及SUVmax值相關(guān)，HER2陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者的T/N比值及SUVmax值更高，采用t檢驗方法，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。ER、PR及Ki67的表達狀態(tài)與T/N比值及SUVmax無相關(guān)。

3 討論

腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤新生血管，研究表明整合素αVβ3在成熟血管內(nèi)皮細胞和絕大多數(shù)正常組織不表達或表達極低，而在新生血管內(nèi)皮細胞表面及多種惡性腫瘤細胞表面高表達，表達水平和腫瘤新生血管生成、侵襲轉(zhuǎn)移特性等高度相關(guān)[3]，99mTc-3PRGD2是一種能與腫瘤新生血管、腫瘤細胞上高表達的整合素受體特異性結(jié)合的腫瘤顯像劑，通過針對整合素αvβ3分子顯影，根據(jù)其表達水平，可以提供腫瘤區(qū)域血管生成狀態(tài)的信息，用于預(yù)測腫瘤良、惡性及生物學(xué)特性，并可針對腫瘤血管生成進行抗血管生成治療和監(jiān)測治療效果[4-10]。本研究中，我們通過對乳腺癌患者進行99mTc-3PRGD2 SPECT-CT檢測發(fā)現(xiàn)，HER2陽性患者腫瘤的T/N比值和SUVmax值較HER2陰性腫瘤患者高，提示整合素αvβ3分子顯影T/N比值和SUVmax對評價HER-2的表達有重要意義，HER2陽性患者較陰性患者預(yù)后差，與血管生成豐富，易于侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[11]。乳腺癌組織的T/N比值和SUVmax與淋巴結(jié)侵襲情況及HER2陽性表達相關(guān)，提示高T/N比值和高SUVmax可能是乳腺癌預(yù)后不良的危險因素。

乳腺癌不同的分子亞型具有不同的預(yù)后，治療方案也各不相同。目前根據(jù)乳腺癌組織ER、PR、HER2和Ki67表達水平不同，乳腺癌分為不同的分子亞型，其中又以三陰性乳腺癌和HER-2陽性患者的預(yù)后最差，侵襲性強，易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。在本研究中我們比較了不同乳腺癌亞型患者的T/N比值、SUVmax，結(jié)果顯示不同亞型間并無差異，提示血管生成機制外可能還有其他機制。鑒于樣本量小，未來仍需通過大樣本量的臨床試驗進行深入研究。由于HER2陽性患者的預(yù)后不良與腫瘤快速進展和激素/化療抵抗相關(guān)[12]，通過99mTc-3PRGD2 SPECT/CT顯像評價T/N比值和SUVmax可能有助于發(fā)現(xiàn)HER2亞型，并為治療方案選擇提供重要信息。

表1 不同乳腺癌分子亞型的影像學(xué)指標

表2 臨床病理與影像學(xué)指標的關(guān)系