丹參多酚酸鹽聯合氯沙坦鉀對老年糖尿病腎病相關因素的影響*

陳軍 周海舟 王育林 吳綺楠

(陸軍軍醫大學第一附屬醫院 1.內分泌代謝科；2.門診部，重慶 400038)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病引起的嚴重并發癥之一，由腎小球基底膜增厚、細胞外基質堆積，導致腎小球硬化，從而導致腎小球濾過增加，臨床主要表現為蛋白尿、水腫、高血壓等[1]。DN患者存在代謝紊亂，如不及時有效控制病情進展，一旦形成終末期腎病，治療更棘手，是糖尿病患者致殘、致死的主要原因。目前治療老年DN尚無特效的藥物，主要是控制血糖、血壓，降脂等對癥治療延緩病情的進展[2]。有研究證實[3]，DN早期及時有效的控制血壓和降低蛋白尿可以緩解患者的病情發展，對患者的預后有重要的意義。丹參多酚酸鹽是一種中成藥，具有活血化瘀的作用，可通過清除氧自由基、抗炎、抗脂質過氧化、改善內皮功能等作用，減輕對糖尿病患者微血管的病變[4]。氯沙坦鉀是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可有效降壓及減輕蛋白尿，保護腎臟的作用[5]。本研究探討丹參多酚酸鹽聯合氯沙坦鉀對老年DN患者腎功能、凝血功能及血管內皮功能的影響，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取我院2016年10月～2017年10月期間收治的老年DN患者120例，隨機分為觀察組與對照組兩組，每組各60例。對照組中男38例，女22例；年齡60～85歲，平均(68.45±8.35)歲；病程2～11年，平均(6.65±2.15)年；平均收縮壓(126.23±4.25)mmHg，平均舒張壓(78.45±5.15)mmHg；平均空腹血糖(9.53±2.31)mmol/L。觀察組中男39例，女21例；年齡60～84歲，平均(68.82±8.63)歲；病程2～12年，平均(6.54±2.64)年；平均收縮壓(127.41±4.43)mmHg，平均舒張壓(77.55±4.94)mmHg；平均空腹血糖(9.31±2.27)mmol/L。納入標準：①均符合世界衛生組織1999年DN診斷標準[6]。②年齡60～85歲。③患者及家屬同意，并簽署知情同意書。排除標準：①有嚴重溝通障礙者。②有泌尿系統感染者。③近期使用過腎毒性藥物者。④有心、肝功能不全者。⑤全身嚴重感染者。⑥有酮癥酸中毒者。⑦伴有高鉀血癥者。本研究經醫院倫理委員會批準同意，患者均簽署知情同意書。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 General data of the two groups

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組患者采用常規內科治療，包括控制血壓、降糖、調脂、利尿、抗血小板聚集等飲食調整治療，并給予氯沙坦鉀片(杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字J20130148，規格：50mg*7片)50mg/次，口服，1次/d，根據血壓調整劑量，連續應用3個月；觀察組在對照組基礎上加用注射用丹參多酚酸鹽(上海綠谷制藥有限公司，國藥準字Z20050249，規格：每瓶裝200mg，其中含丹參乙酸鎂160mg)200mg/次，靜脈滴注，1次/d，2周為1療程，每個月治療1療程，共治療3個月。

1.2.2 療效評價標準[7]①顯效：24小時內尿蛋白較治療前減少>60%。②有效：24小時內尿蛋白較治療前減少>60～30%。③無效：尿蛋白較治療前無明顯變化。總有效率=顯效率+有效率。

1.2.3 觀察指標 所有患者入院前及治療3個月后1天均在空腹狀態時采肘靜脈血4mL，同時留取尿液標本。①腎功能指標檢測：采用貝克曼庫爾特AU680全自動生化分析儀對SCr、BUN、24h Upro水平進行檢測，實驗操作嚴格按照說明書進行。②凝血功能指標檢測：采用中國希森美康公司RC-150全自動凝血分析儀對APTT、FIB、PT水平進行檢測，實驗操作嚴格按照說明書進行。③血管內皮功能指標檢測：采用酶聯免疫吸附法檢測(試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司)NO、ET-1、vWF水平，實驗操作嚴格按照說明書進行。④炎性因子指標檢測：采用免疫透射比濁法對hs-CRP水平進行測定，酶聯免疫吸附法對TNF-α、IL-6水平進行測定，試劑盒均購自上海酶聯生物科技有限公司，實驗操作嚴格按照說明書進行。⑤血脂指標檢測：采用貝克曼庫爾特AU680全自動生化分析儀對TG、TC、LDL-C、HDL-C水平進行檢測，實驗操作嚴格按照說明書進行。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)，見表2。

2.2 兩組患者治療前后腎功能指標比較 兩組患者治療前SCr、BUN、24小時 Upro水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者SCr、BUN、24h Upro水平均降低，且觀察組降低幅度明顯大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后腎功能指標比較Table 3 Comparison of renal function indexes in the two groups before and after treatment

2.3 兩組患者治療前后凝血功能指標比較 兩組患者治療前APTT、FIB、PT水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者APTT水平升高，FIB、PT水平均降低，且觀察組變化明顯大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

2.4 兩組患者治療前后血管內皮功能指標比較 兩組患者治療前NO、ET-1、vWF水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者NO水平升高，ET-1、vWF水平均降低，且觀察組變化明顯大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

2.5 兩組患者治療前后炎性因子指標比較 兩組患者治療前hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者hs-CRP、TNF-α、IL-6水平均降低，且觀察組明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表6。

表4 兩組患者治療前后凝血功能指標比較Table 4 Comparison of coagulation function indexes in the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后血管內皮功能指標比較Table 5 Comparison of vascular endothelial function indexes between the two groups before and after treatment

2.6 兩組患者治療前后血脂指標比較 兩組患者治療前TG、TC、LDL-C、HDL-C水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者TG、TC、LDL-C水平均降低，HDL-C水平升高，且觀察組變化明顯大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表7。

表6 兩組患者治療前后炎性因子指標比較Table 6 Comparison of inflammatory factors in the two groups before and after treatment

表7 兩組患者治療前后血脂指標比較Table 7 Comparison of blood lipid indexes in the two groups before and after treatment

3 討論

DN目前尚無特效治療方法，是導致成為終末期腎功能衰竭的主要原因，其發病機制尚無統一觀點，認為是有多種因素導致，包括血流動力學異常改變、糖代謝紊亂、腎素-血管緊張素-醛固酮系統及氧化應激等。有研究顯示[8]，在早期進行干預治療控制血壓和改善腎功能可有效緩解病情的進展。丹參多酚酸鹽是一種中成藥，主要有效成分是丹參乙酸鎂，其功效為活血、化瘀、通脈，在臨床上主要用于冠心病等心血管系統疾病[9]。有研究表明[10-11]，丹參多酚酸鹽具有抗脂、抗氧化、清除自由基及調節血管內皮功能等作用。在李莉等[12]研究中提到，丹參多酚酸鹽能夠有效提高糖尿病周圍神經病變治療效果，改善患者血清炎性細胞因子水平和血管內皮功能。血管緊張素Ⅱ可引起腎臟血流動力學的改變，是腎臟損害的重要因子[13]。氯沙坦鉀屬于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可有效降低蛋白尿，起到保護腎臟的作用[14]。有研究顯示[15-16]，糖尿病患者長期處于高糖狀態，導致腎小球基底膜蛋白釋放量增加，從而引起腎小球的濾過屏障受阻，加速患者病情惡化。本研究中采用丹參多酚酸鹽治療老年DN，經過治療后，兩組患者SCr、BUN、24h Upro水平均降低，且觀察組降低幅度明顯大于對照組，提示丹參多酚酸鹽聯合氯沙坦鉀可有效的保護腎功能。與王琳琳等[17]報道中結果一致，丹參多酚酸鹽聯合氯沙坦鉀可有效改善DN患者的氧化應激狀態，降低炎性水平，緩解糖尿病患者腎功能損害。老年DN患者多由于內皮功能和血小板功能改變，導致血流動力學異常，使血液呈高凝狀態，最終血流速度的減慢和血栓的形成[18]。本研究結果提示丹參多酚酸鹽聯合氯沙坦鉀可改變老年DN患者的纖溶性，從而延緩DN的病程進展。與劉倩等[19]研究中結果一致，丹參多酚酸鹽可明顯改善血液高凝狀態。有研究顯示[20-21]，糖尿病患者長期處于高糖狀態，會導致患者的內皮功能異常，誘發血管細胞過度增長，導致血管基底膜增厚，使腎小球的通透性增加，大量蛋白隨尿液排出體外，最終導致腎功能損害，是DN發病的關鍵。NO、ET-1、vWF是血管內皮功能的重要指標，當患者血管內皮受到損害時，上述指標均會出現異常。其中NO是由內皮細胞分泌，在病理狀態下會分泌不足，導致血管持續處于收縮狀態，促進DN患者的病情進展[22]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者NO水平升高，ET-1、vWF水平均降低，且觀察組變化明顯大于對照組，提示丹參多酚酸鹽聯合氯沙坦鉀可抑制老年DN患者血管內皮因子的分泌，減少血管內皮的損傷，能有效調節血管內皮功能[23]。

有研究認為[24]慢性炎性反應在老年DN的發病過程中有著重要的作用，組織代謝過程中產生大量的過氧化物會誘發慢性炎性反應。hs-CRP通過炎癥，會引起機體氧化而直接損傷腎小球內皮細胞，增加腎小球血管通透性，與腎損傷有著密切的關系[25]。TNF-α可促進白細胞的合成，釋放出氧化物、蛋白水解物，從而引起腎損傷。IL-6可促進細胞增殖，釋放出氧自由基，引起患者腎小球微血管病變。本研究結果顯示，治療后，兩組患者hs-CRP、TNF-α、IL-6水平均降低，且觀察組明顯低于對照組，提示丹參多酚酸鹽聯合氯沙坦鉀可抑制細胞因子的活性，降低炎性因子水平，從而起到保護腎臟的作用。與李紅梅等[26]研究結果一致，丹參多酚酸鹽可有效抑制氧化應激損傷，改善機體炎性反應。研究發現[27]，動脈粥樣硬化與糖尿病微血管病變有密切關系，動脈粥樣硬化的發生早于糖尿病微血管病變的發生，患者血清中血脂的升高可導致動脈粥樣硬化的發生，進一步加速DN中腎小球濾過率的下降，從而導致腎臟功能損害。本研究結果顯示，治療后，兩組患者TG、TC、LDL-C水平均降低，HDL-C水平升高，且觀察組變化明顯大于對照組，提示丹參多酚酸鹽聯合氯沙坦鉀可降低老年DN患者的血脂水平，從而起到保護腎臟功能的作用。與陳灝璟等[28]研究結果一致，丹參多酚酸鹽可明顯改善患者血脂水平。

4 結論

老年DN患者應用丹參多酚酸鹽聯合氯沙坦鉀治療，可明顯改善患者機體氧化應激狀態、血管內皮功能及凝血功能，有效降低老年DN患者炎性因子水平、調節血脂，緩解其腎功能損害。但仍需擴大樣本量，行更多的臨床研究驗證。