血清TG/HDL及瘦素脂聯素水平與2型糖尿病視網膜病變的相關性

陳之陽 孫偉峰 曹健

(1.蘇州大學第二附屬醫院高新區醫院眼科，江蘇 蘇州 215000；2.上海市長海醫院眼科，上海 200000; 3.淮安市淮陰醫院眼科，江蘇 淮安 223200)

糖尿病視網膜病變(Diabetic retinopathy，DR)病理機制復雜，大多數學者認為DR與血管內皮功能受損有關[1-2]。瘦素是一種人體脂肪組織特異性分泌的多肽活性因子，在人體生長發育、免疫功能、細胞炎癥反應、血管形成、血小板聚集及上皮細胞增殖遷移等方面具有重要的調節作用[3-4]。脂聯素是人體脂肪組織特異性分泌最多的一種細胞因子，具有增加胰島素敏感性、抗炎、抗動脈粥樣硬化抑制血管生成的作用[5-6]。近年有學者提出血脂異常參與了糖尿病視網膜病變的發展，甘油三脂高密度脂蛋白膽固醇(TG/HDL)比值可作為預測心血管疾病的危險因素。但目前對于TG/HDL在2型糖尿病視網膜病變的研究報道較少。本研究通過對2型糖尿病視網膜病變測量血清TG/HDL、瘦素、脂聯素水平進行相關性分析，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月～2016年12月在蘇州大學第二附屬醫院高新區醫院住院的2型糖尿病患者194例為研究對象，根據散瞳眼底所見，按照病情嚴重程度分為非糖尿病視網膜病變組(NDR)、輕度非增殖型糖尿病視網膜病變組(NPDR)、中度非增殖型糖尿病視網膜病變組(NPDR)、重度非增殖型糖尿病視網膜病變組(NPDR)、增殖期糖尿病視網膜病變組(PDR)、高危糖尿病視網膜病變組(PDR)；另外選擇同期健康體檢人群40例作為健康對照組，設為NC組，其中男22例，女18例，年齡39～64歲，平均(55.98±7.98)歲；NDR組患者32例，男18例，女14例，年齡45～65歲，平均(54.66±8.41)歲，糖尿病病程1～14年，平均(5.21±3.15)年；輕度NPDR組患者30例，男16例，女14例，年齡48～67歲，平均(54.94±9.41)歲；中度NPDR組患者38例，男22例，女16例，年齡41～66歲，平均(54.84±9.37)歲；重度NPDR者32例，男19例，女13例，年齡48～62歲，平均(54.61±9.61)歲；PDR組28例，男16例，女12例，年齡45～71歲，平均(53.82±8.67)歲；高危PDR組34例，男18例，女16例，年齡47～65歲，平均(55.26±9.01)歲。7組年齡、性別差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均使用復方托吡卡胺滴眼液(規格：5ml:25mg，國藥準字H20055546)充分散瞳，并用裂隙燈檢查眼底，發現有問題。進一步行眼底熒光血管造影檢查。排除非糖尿病引起的DR。DR分期參照2003年糖尿病視網膜病變的國際臨床診斷及分期標準。若雙眼均發病，則以病重側為標準。納入標準：①符合世界衛生組織(WHO)家委員會2006年制定的糖尿病診斷標準。②經醫院倫理委員會批準，配合本研究并簽署知情同意書者。排除標準：①心、肺、肝、腎、腦等重要臟器功能障礙患者。②合并有糖尿病急性并發癥者。③近期或正在服用糖皮質激素、避孕藥、噻唑烷二酮類等影響結果判定藥物者。

1.2 方法 所有受試者于入院首日晚餐后禁食8～12h，抽取肘靜脈血10ml，其中4ml血液采用全自動生化分析儀測定空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。糖化血紅蛋白(HbA1c)采用免疫比濁法測量。剩余6ml經離心機離心(轉速3000r/min，離心半徑12cm，離心時間10min)，提取血清，冰箱內低溫(-20℃)留存待測。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清脂聯素水平，ELISA試劑盒采購自美國R&D 公司，嚴格按照ELISA流程操作。同批血清測量血清瘦素水平，方法采用放射免疫測定法。

2 結果

2.1 各組患者血生化指標比較 結果顯示，各組TC和LDL-C比較差異無統計學意義(P>0.05)；DR 6 組與NC組比較，FPG、HbA1c、TG、HDL-C和TG/HDL-C差異均有統計學意義(P<0.05)；DR 6組FPG、HbA1c差異均無統計學意義(P>0.05)，DR 6組中隨著DR病變越嚴重，HDL-C水平水越低，TG/HDL-C比值越高，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 各組患者血清瘦素和脂聯素水平BMI矯正結果比較 為排除BMI對血清瘦素、脂聯素的干擾，方差分析結果顯示，各組血清瘦素、血清脂聯素水平差異均有統計學意義(P<0.05)。其中DR 6組血清瘦素均高于NC組，脂聯素均低于NC組(P<0.05)；DR 6組中隨著DR病變嚴重程度級別越高，血清瘦素值水平越高，脂聯素水平越低，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表1 各組患者血生化指標比較Table 1 Comparison of Blood biochemical indexes in each group

表2 各組患者血清瘦素和脂聯素水平BMI修正結果比較Table 2 Comparison of serum leptin and adiponectin levels and BMI corrected results in each group

2.3 DR獨立危險因素logistic回歸分析 將影響DR嚴重程度的危險因素作為自變量，以具有等級關系的(NDR、輕度NPDR、中度NPDR、重度NPDR、PDR、高危PDR組相關資料)為因變量，采用獨立危險因素logistic回歸分析，結果顯示，HDL-C與DR嚴重程度無相關性(P>0.05)；TG/HDL-C、血清瘦素與DR嚴重程度呈正相關(P<0.05)；血清脂聯素與DR嚴重程度呈負相關(P<0.05)，見表3。

表3 DR多因素logistic回歸分析Table 3 DR multivariate logistic regression analysis

3 討論

糖尿病視網膜病變是國外發達國家中致盲的主要原因之一，近年來其發病率在我國呈快速上升趨勢。各類文獻報道提示，在2型糖尿病患者中DR發病率在24%～70%[7]。糖尿病病程10年以上的患者，超過90%的1型糖尿病患者及超過50%以上的2型糖尿病患者可引起視網膜病變，甚至累及雙眼，導致視力不可逆損害[8]。因此DR的預防和早期診斷非常重要。

DR的病理機制復雜，由于視網膜組織的缺血缺氧性改變，可誘導視網膜新生血管的生長，新生血管穩定性較差，極易破裂引起出血，視網膜受到纖維組織的收縮后可引起視網膜脫離、玻璃體積血等嚴重病變[9]。DR的發生不僅與本身血糖高有關，其他因素包括高血脂、高血壓等也參與了糖尿病的發生發展[10]。2型糖尿病患者大部分合并有血脂異常，但以往大部分研究主要是關于血脂異常與糖尿病大血管病變的關系，而與糖尿病微血管病變研究較少，目前關于DR與血脂異常的作用機制尚不清楚。國內很多學者證實了DR與血脂異常的關系，但是差異性較大。本研究結果表明DR患者中確實存在脂代謝異常。由于血脂異?？赏ㄟ^引起血流動力改變，導致視網膜缺血缺氧，發生氧化應激反應，進而導致血管內皮功能紊亂，最終發生眼底出血、滲出，動脈硬化等微血管病變。同時高血脂可誘導微血栓的形成，破壞視網膜屏障，引起血液中血漿脂蛋白等物質的滲出，導致視網膜水腫的發生[11-12]。通過logistic回歸分析，發現TG/HDL-C是DR的獨立危險因素。因此TG/HDL-C可作為早期視網膜病變的預測指標之一，通過觀察TG/HDL-C水平的變化，對DR的治療和控制具有重要的臨床價值。

脂肪組織是胰島素作用的靶器官，與人體胰島素敏感性、血管內皮功能及炎癥反應密切相關，可分泌多種細胞因子和激素參與胰島素抵抗相關疾病的發生發展。瘦素是有脂肪組織特異性分泌的一種蛋白活性因子。瘦素可通過促進一氧化氮(NO)的釋放，引起內皮功能紊亂，并通過上調金屬蛋白酶及其組織抑制因子(TIMPs、MMPs)的表達，引起內皮細胞增生，參與新生血管的形成[13]，而新生血管正是PDR重要的標志之一。免疫組化研究發現大量瘦素和瘦素受體存在于糖尿病患者視網膜纖維血管細胞中。羅云楓[14]研究提示，PDR患者的玻璃體中瘦素濃度顯著增高。體外實驗證實，PDR玻璃體中的瘦素濃度可顯著刺激視網膜新生血管的生長[15]。而本研究結果顯示，血清瘦素與DR嚴重程度呈正相關，是DR的獨立危險因素。表明瘦素可能是促進DR發生發展的直接因素之一。

脂聯素是脂肪細胞特異性分泌的一種膠原結合蛋白，全場247個氨基酸殘基，apM1 基因所編碼，具有抗動脈粥樣硬化、調節糖代謝和脂肪代謝等功能[16]。本研究結果發現，糖尿病視網膜病變患者的血清脂聯素均低于健康對照組，而血清脂聯素與DR嚴重程度呈負相關，是DR的保護因素，表明脂聯素可能參與了DR的發病過程。與胡偉[17]研究一致。筆者分析，脂聯素能抑制DR的發生，其可能機制為：①拮抗視網膜周圍血管內皮生長因子作用，減輕血管內皮的炎性反應[18]。②當視網膜屏障破壞，血管內皮細胞受損時，脂聯素可覆蓋在血管壁上，同時抑制內皮黏附分子的釋放，抑制血管平滑肌細胞的增值，減輕血管內皮的損傷，避免微動脈瘤的生成。③可激活內皮細胞NO合酶，促進NO的生成，抑制血小板聚集，延緩或避免新生血管生成[19]。

4 結論

血清TG/HDL、瘦素水平是2型糖尿病視網膜病變的獨立危險因素，脂聯素是2型糖尿病視網膜病變的保護因素，但是由于本研究病例較少，部分數據存在偏倚，因此在藥物干預及生活方式的干預下，能否以瘦素、脂聯素作為治療的新靶點，用于控制DR的發生和發展仍需要進一步深入研究和探索。