瑞舒伐他汀聯(lián)合美托洛爾緩釋片對(duì)慢性心力衰竭患者的療效及其血清因子的影響*

王太昊 董磊崔曉燕 田徐露

(1.海南省人民醫(yī)院保健中心，海南 海口 570311；2.同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200333)

慢性心力衰竭是臨床上常見(jiàn)的心內(nèi)科疾病，由于心肌病、心肌梗死、血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷過(guò)重所致的心肌損傷，引發(fā)心肌結(jié)構(gòu)、功能出現(xiàn)異常，患者多以心功能不全、外周血流分布異常、神經(jīng)內(nèi)分泌激活等為主要臨床表現(xiàn)[1]。該病所致的病死率極高，嚴(yán)重影響人體生命健康[2]。β 受體阻滯劑是治療心衰的常用藥物，其中美托洛爾緩釋片作為選擇性β1受體阻滯劑，其可通過(guò)對(duì)交感神經(jīng)產(chǎn)生抑制作用、調(diào)節(jié)β受體及腎素血管緊張素系統(tǒng)等作用，達(dá)到治療心衰的效果[3]。有醫(yī)學(xué)研究者發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、調(diào)脂、改善神經(jīng)液等多種效果，并逐漸開(kāi)始在慢性心力衰竭患者中開(kāi)展應(yīng)用[4]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外均有學(xué)者指出，在慢性心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，血清內(nèi)皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、C反應(yīng)蛋白(CRP)發(fā)揮著重要的作用，通過(guò)對(duì)其變化的觀察有助于進(jìn)一步評(píng)價(jià)治療效果及預(yù)后[5-6]。本研究旨在探討慢性心力衰竭患者中應(yīng)用瑞舒伐他汀聯(lián)合美托洛爾緩釋片的治療優(yōu)勢(shì)，并觀察其對(duì)血清ET-1、NO、VEGF、CRP的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月～2017年1月我院接診的92例慢性心力衰竭患者，以隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各46例。觀察組男25例，女21例；年齡43～69歲，平均(56.38±3.12)歲；病程7個(gè)月～14年，平均(7.43±1.28)年；心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)12例，Ⅲ級(jí)25例，Ⅳ級(jí)9例；基礎(chǔ)疾病：冠心病25例，高血壓心臟病11例，風(fēng)濕性心臟病9例，擴(kuò)張型心肌病1例。對(duì)照組男27例，女19例；年齡42～70歲，平均(56.47±3.06)歲；病程6個(gè)月～15年，平均(7.36±1.34)年；心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)13例，Ⅲ級(jí)26例，Ⅳ級(jí)7例；基礎(chǔ)疾病：冠心病24例，高血壓心臟病13例，風(fēng)濕性心臟病7例，擴(kuò)張型心肌病2例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。②病程≥6個(gè)月。③知情同意此次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性心力衰竭。②先天性心臟病。③合并惡性腫瘤、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、肝腎功能異常等疾病。④近期遭受過(guò)重大創(chuàng)傷、手術(shù)、感染等。⑤近期服用過(guò)他汀類藥物。⑥對(duì)試驗(yàn)藥物過(guò)敏。研究已獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施，兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組患者均給予血管擴(kuò)張劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、洋地黃制劑、利尿劑、吸氧等常規(guī)治療；并針對(duì)基礎(chǔ)疾病給予相應(yīng)的藥物治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組使用美托洛爾緩釋片(規(guī)格47.50mg，廠家：AstraZeneca AB，國(guó)藥準(zhǔn)字J2010098)治療，起始劑量11.875mg，1次/d，之后根據(jù)耐受程度每2周增加11.875mg，1次/d，最大劑量不超過(guò)190mg/d。觀察組聯(lián)合瑞舒伐他汀(規(guī)格10mg，廠家：英國(guó)阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20120006)治療，劑量10mg/次，1次/d。均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 于治療前后，評(píng)價(jià)以下結(jié)果：①血清因子：抽取患者4ml空腹靜脈血，使用放免法測(cè)定血清ET-1的表達(dá)(試劑盒購(gòu)于301醫(yī)院東亞免疫技術(shù)研究所)，使用硝酸鹽還原酶法測(cè)定血清NO(試劑盒購(gòu)于南京森貝伽生物科技有限公司)，使用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清VEGF、CRP(試劑盒均購(gòu)于北京市福瑞生物工程公司)。②心功能：患者采取左臥位，使用美國(guó)GE彩色多普勒二維超聲儀，探頭頻率為2.5MHz，，對(duì)左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)以及左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)進(jìn)行測(cè)定。③6min步行距離：令患者站在一條50m的長(zhǎng)廊上，記錄6min內(nèi)來(lái)回行走距離。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]顯效：心力衰竭癥狀、體征得到基本控制，心功能等級(jí)為Ⅰ級(jí)；有效：心力衰竭癥狀、體征有所恢復(fù)，心功能改善程度≥2級(jí)，但未至Ⅰ級(jí)；無(wú)效：心力衰竭癥狀、體征以及心功能分級(jí)無(wú)明顯變化，甚至加重。以顯效+有效為總有效率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清ET-1、NO、VEGF、CRP比較 治療前，兩組血清ET-1、NO、VEGF、CRP比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組血清ET-1、CRP治療后較治療前均顯著降低，血清NO、VEGF較治療前顯著增加(P<0.05)；觀察組血清ET-1、CRP明顯比對(duì)照組低，血清NO、VEGF明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者血清ET-1、NO、VEGF、CRP比較Table 1 Comparison of the serum ET-1, NO, VEGF and CRP between the two groups

注：與治療前比較，①P<0.05

2.2 兩組患者心功能比較 治療前，兩組LVEDD、LVESD、LVEF比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組LVEDD、LVESD治療后較治療前明顯降低，LVEF明顯升高(P<0.05)；觀察組LVEDD、LVESD明顯低于對(duì)照組，LVEF明顯比對(duì)照組高(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者6min步行距離比較 治療前，兩組6min步行距離比較無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組6min步行距離較治療前明顯提高(P<0.05)；觀察組6min步行距離明顯長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表2 兩組患者心功能比較Table 2 Comparison of the heart function between the two groups

注：與治療前比較，①P<0.05

表3 兩組患者6min步行距離比較Table 3 Comparison of the 6min walking distance between the two groups

注：與治療前比較，①P<0.05

2.4 兩組患者臨床療效比較 觀察組臨床療效總有效率與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

3 討論

慢性心力衰竭發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其和內(nèi)皮細(xì)胞損傷、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、血管壁退行性改變等存在著密切關(guān)系[9-10]。我國(guó)慢性心力衰竭5年內(nèi)的病死率在20%～40%，在美國(guó)由于心血管疾病所致死的病例中，慢性心力衰竭超過(guò)30%，已嚴(yán)重影響到人們生活質(zhì)量[11]。目前臨床上對(duì)于該病的常規(guī)治療主要包括血管擴(kuò)張劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、洋地黃制劑、利尿劑等，但其效果仍欠佳。

表4 兩組患者臨床療效比較[n(×10-2)]Table 4 Comparison of the clinical efficacy between the two groups

美托洛爾的作用機(jī)制：①抑制交感神經(jīng)張力，令兒茶酚胺的心臟毒性作用降低。②抑制神經(jīng)激素的過(guò)度激活，降低血壓、緩解心臟后負(fù)荷劑心肌缺血、繼而改善心肌重構(gòu)。③上調(diào)β受體密度，逆轉(zhuǎn)β受體的脫敏作用，切斷惡性循環(huán)并改善心功能。④通過(guò)對(duì)兒茶酚胺產(chǎn)生抑制作用，降低心室纖顫發(fā)作、猝死等發(fā)生率[12]。在使用美托洛爾后，對(duì)患者心功能、心室重塑的改善上具有積極意義[13-14]。他汀類藥物近年來(lái)也逐漸在心血管疾病中開(kāi)始應(yīng)用，其中瑞舒伐他汀不僅具有令人滿意的調(diào)脂效果，且有助于改善心肌能量代謝、修復(fù)損傷的心肌細(xì)胞。在常規(guī)內(nèi)科治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合瑞舒伐他汀后，患者血脂指標(biāo)、心功能指標(biāo)得到明顯改善[15]。我國(guó)陳巖等[16]研究也顯示，瑞舒伐他汀可通過(guò)抑制炎癥因子、抗氧化應(yīng)激等作用，促進(jìn)患者心功能的改善。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥患者的臨床療效明顯高于單獨(dú)使用美托洛爾，可能是兩藥聯(lián)合發(fā)揮相互協(xié)同作用，更有助于改善患者心功能及運(yùn)動(dòng)功能，提高臨床療效。

在慢性心力衰竭患者中，血管內(nèi)皮功能的改變已受到較多學(xué)者重視，其中NO作為內(nèi)皮衍生舒張因子，具有擴(kuò)張血管、增加組織器官血流量等作用，且其有助于抑制血小板聚集和粘附、并抑制炎性細(xì)胞合成粘附分子，促進(jìn)微循環(huán)的改善；而ET-1對(duì)NO的擴(kuò)血管功能具有拮抗作用，可引發(fā)血管收縮痙攣，令組織器官缺血程度加重[17]。姚恩輝等[18]研究顯示，在心力衰竭患者中，血管內(nèi)皮遭受到損傷，NO合成降低，ET-1合成增加，而此類該病會(huì)促使血管收縮痙攣、令組織缺血程度加重，繼而加劇心功能損傷。調(diào)節(jié)心力衰竭患者血清NO、ET-1的表達(dá)，有助于保護(hù)血管內(nèi)皮功能[19]，改善心功能。VEGF作為內(nèi)皮細(xì)胞特異性的促有絲分裂原，在促血管生成中發(fā)揮著重要的作用，其不僅可促使內(nèi)皮組細(xì)胞的動(dòng)員和增值，且可促進(jìn)血管內(nèi)膜修復(fù)，增加缺血組織新生血管數(shù)量，改善心肌重塑[20]。在慢性心力衰竭患者得到有效治療后，血清VEGF的表達(dá)明顯升高，在改善預(yù)后中具有積極意義[21]。CRP是種急性相反應(yīng)蛋白，在機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，其表達(dá)急劇升高，而在慢性心力衰竭的發(fā)生、發(fā)生中，炎癥反應(yīng)貫穿著整個(gè)過(guò)程。故在慢性心力衰竭患者中，血清CRP表達(dá)明顯比健康人群高，且其可作為疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22-23]。

瑞舒伐他汀有助于修復(fù)血管內(nèi)皮功能，調(diào)節(jié)血清ET-1、NO的表達(dá)，且具有明顯的抗炎效果，降低血清CRP、TNF-α、IL-6等炎癥因子的表達(dá)[24]。可通過(guò)增加血清VEGF的表達(dá)，增加內(nèi)皮祖細(xì)胞的活性、遷移以及成管能力。顯示聯(lián)合用藥是使患者心功能改善更明顯的內(nèi)在機(jī)制之一[24]。

4 結(jié)論

研究結(jié)果顯示，在慢性心力衰竭患者中使用瑞舒伐他汀聯(lián)合美托洛爾緩釋片效果顯著，該方式可明顯改善患者心功能，提高運(yùn)動(dòng)功能，其內(nèi)在機(jī)制和有效調(diào)節(jié)血清ET-1、NO、VEGF、CRP的表達(dá)相關(guān)。