系統性紅斑狼瘡合并肝損害危險因素的 Meta分析*

吳雨曦 朱帥 劉毅

(四川大學華西醫院風濕免疫科，四川 成都 610041)

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)是一種炎癥性自身免疫性疾病，可累及全身多系統。SLE有很多并發癥，如狼瘡性肝損害(LH)、狼瘡腎炎、狼瘡腦炎。由于肝臟具有誘導免疫耐受的作用，是免疫介導損害的靶向器官，所以肝臟在系統免疫性疾病中可受累。目前考慮引起狼瘡性肝損害的因素主要有兩個，一是血管炎引起免疫復合物和補體沉積，炎癥細胞破壞肝臟細胞；另外一個是肝靜脈和(或)下腔靜脈阻塞性病變導致肝靜脈、下腔靜脈回流受阻形成竇后性門靜脈高壓，可伴下腔靜脈高壓，即布-加綜合征[21]。

結合臨床表現及輔助檢查診斷狼瘡性肝損害并不困難，但需要排除可能導致肝臟損害的其他因素，如藥物性、酒精性、病毒性及其他結締組織病等。狼瘡性肝損害的肝臟組織病理多復雜多樣，缺乏特異性。因狼瘡性肝損害的發病率較低，大部分認為狼瘡性肝損害并不是SLE的主要合并癥，所以當患者出現肝功能異常時沒有引起足夠的重視，造成許多LH患者被誤診或者延遲診斷。

1 資料與方法

1.1 納入標準和排除標準 包括以下標準的文獻將納入研究：①符合1997年美國風濕病學會標準的SLE患者。②通過相關實驗室指標及腹部彩超結果確定患者存在肝損害。③排除患者存在病毒性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝損傷、其他結締組織病所致的肝損害。④提供臨床特征和/或實驗室參數發生率的數據(數字或百分比)。⑤以中文或英文發表文章。即使文獻符合以上納入標準，但存在有效數據問題、案例報告或會議摘要等仍不可用。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略 數據提取使用以下搜索術語在PubMed、Medline、萬方、中國知網數據庫進行綜合文獻檢索：“肝損害”或“肝損傷”或“hepatitis”和“SLE”或“systemic lupus erythematosus”或“系統性紅斑狼瘡”，確定了從數據庫開始至2017年9月的全部發表報告。通過結合肝損害和SLE共存文章的標題和摘要，進一步做篩選。

1.2.2 數據提取 根據上述標準選擇了所有符合條件的研究數據。根據第一作者、國家、樣本量、臨床特征和實驗室特征(以病例組和對照組的數量或百分比表示)提取數據，將數據在Excel表格中錄入。

1.3 統計學分析 從研究中提取原始數值數據/率，并重新計算奇數比(OR)。提取的數據用于結合森林地塊的臨床特征和實驗室特征研究。使用ORs、95%置信區間(CI)、標準化均數差(STD Mean Difference，SMD)和P值來評估SLE患者的危險因素和狼瘡性肝損害之間的相關性，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 4個數據庫發現相關文獻共232篇；剔除重復發表后獲得201篇。閱讀題目和摘要，剔除明顯與主題無關的文獻后獲得67篇，進一步閱讀全文，排除其中不符合納入標準的55篇文獻，最終共有11篇[2，8-9，15-22]文獻符合本次Meta分析納入標準，共有2977名研究對象。

2.2 納入文獻的基本情況 通過納入標準及排除標準，對文獻進行審核，共得到11篇有效文獻，均為在臨床工作中SLE患者有無肝損害之間的病例對照。因英文文獻幾乎均為將SLE患者發生肝損害分為藥物性、病毒性、酒精性、合并其他結締組織性疾病、狼瘡性肝損害等幾大類進行綜合比較，沒有單純將狼瘡性肝損害及無肝損害的SLE患者進行比較，故所選取的研究為中國SLE患者發生肝損害的研究。納入研究的基本信息，見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 The basic characteristics of the included studies

2.3 SLE患者合并肝損害的相關因素分析 我們研究了上述文獻中所涉及的基礎數據、臨床特征和實驗室特征的相關因素。每項研究都有其獨特的危險因素和一些共同因素。研究中的8個重疊因素包括在本次meta分析中，見圖1、圖2、圖3。

圖1 SLE患者神經系統受累與LH相關變化森林圖Figure 1 The forest plot of the nervous system involvement the of SLE patients

其中5項研究調查了患者血清中的補體C3水平與LH之間的關聯，合并的OR值為1.69(95%CI=1.25～2.27，p=0.001)。有4篇研究提到患者的年齡與LH之間的關聯，OR=0.65 (1.84, 0.55) ，而關于神經系統受累與狼瘡性肝損害的關系(見圖1)，有6篇研究提到，其OR=2.79 (95%CI=2.00～3.90,P<0.05)，SLE的患病率中，女性明顯高于男性，而有6篇文章提到了性別差異是否為狼瘡性肝炎的相關因素，其OR值為0.72 (95%CI=0.49～1.05,P>0.05)；關于血清中的IgG水平(見圖2)，OR值為1.70 (95%CI=1.17～2.47，p=0.005) ；關于適用于SLE患者的SLEDAI評分方面(見圖3)，SMD=0.333(95%CI=1.57～3.14，P<0.05)；提到抗ds-DNA抗體水平的六篇研究中，所顯示的數值則是OR=0.99 (95%CI=0.75～1.31，P>0.05)。

圖2 SLE患者血清中的IgG水平相關變化森林圖Figure 2 The forest plot of the IgG in serum of SLE patients

圖3 SLE患者SLEDAI評分相關變化森林圖Figure 3 The forest plot of SLEDAI Scores of SLE patients

3 討論

系統性紅斑狼瘡患者中約25%～50%可能出現肝功能異常[4]，23%的患者會出現肝脾腫大[14]，國內報道 SLE直接引起的肝損害的相關比例為6.1%～28.7%[15-16]。狼瘡性肝損害的患者大部分不會出現典型的臨床癥狀或體征，僅小部分可出現肝脾腫大、腹痛腹脹、皮膚瘙癢、黃疸、腹水等。通常情況下，LH患者的血清ALT、AST和ALP的升高不會超過正常值上限的4倍，其肝臟組織學病理改變也較為多變，如：肝細胞混濁腫脹、水樣變性、門靜脈炎癥細胞浸潤、脂肪變性、結節性肝硬化等等。

通過對上述的因素進行薈萃分析可知，由于血清中抗C3抗體水平下降、IgG球蛋白水平升高、狼瘡活動及出現神經系統受累是狼瘡肝炎發生的危險因素。提示SLE處于疾病活動期更容易發生狼瘡肝炎，而狼瘡肝炎可能是SLE處于活動期的指標之一。綜合分析文獻中的結果發現狼瘡性肝損害患者的活動評分是高于無肝損害患者的。同理，血清中抗C3抗體水平下降、IgG球蛋白水平升高及神經系統受累時，大多都發生在SLE患者疾病較為活動時，在此時我們應該對于是否會發生肝損害提高警惕。因為不同原因所導致的肝損害，在治療及預后方面存在明顯的差異，故在患者出現肝損害時我們應盡早評估患者出現肝損害的原因。

合并有肝損害的SLE患者中大概有25%是因藥物性引起，通常不具有特異性的臨床表現和組織學改變，故在鑒別藥物性肝損害、狼瘡性肝炎時有重要的意義。發現藥物性肝損害患者有明顯的用藥史，且在停藥或者換藥后患者肝損害情況明顯好轉甚至可治愈，而狼瘡性肝炎患者常無明顯誘因出現肝功能異常，同時處于疾病的活動期、血清IgG升高明顯、抗C3抗體水平低下、神經系統受累時，應該考慮狼瘡性肝損害的可能性大。另外，SLE患者中約0.8%～14%合并有病毒性肝炎[11-12]，在鑒別狼瘡性肝炎和病毒性肝炎時應注意，避免出現延遲診斷進而延遲使用抗病毒藥物的情況。需要進行鑒別的疾病還包括有酒精性肝損害、脂肪肝、自身免疫性肝炎等。

由于本次meta分析中所包含的研究數量有限，所含研究數量均來自中國SLE患者，故需考慮：①異質性、符合因素和出版偏倚可能扭曲并影響了分析結果。盡管我們執行了Egger的回歸測試，但已經產生的負面結果的研究可能尚未發表或者被遺漏。②研究的數量太少，無法決定因素與SLE患者發生肝損害的明確關聯。③狼瘡性肝損害的診斷無法通過穿刺活檢而取得特征性的病理診斷，故在排除因其他因素引起的肝損害時只能通過實驗室指標和影像學結果，并不能保證十分肯定的準確性。

4 結論

本研究所涉及到的相關因素顯示，血清中抗C3抗體水平下降、IgG球蛋白水平升高、狼瘡活動及出現神經系統受累是狼瘡性肝炎發生的危險因素。在臨床工作中做到提高相關意識，重視SLE患者出現肝損害時的原因分析，盡早行相關鑒別診斷，早期診治，防止出現肝硬化等嚴重的后果。我們在臨床工作中應進行進一步觀察及總結，找到其他可能存在的保護或危險因素。