頭孢唑肟致Stevens-Johnson綜合征一例

沈黎，王誠，江翊國，季士亮

頭孢唑肟屬于第三代頭孢菌素類抗生素，主要通過抑制細菌細胞壁中肽聚糖的合成而發揮抗菌活性。頭孢唑肟對許多（非廣譜的）細菌β-內酰胺酶有高度的穩定性，對大多數革蘭陽性菌和革蘭陰性需氧菌有較好的抗菌作用［1］。Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）是一種累及皮膚和黏膜的急性水皰病變，通常指的是＜10%的皮膚體表面積受到影響，可在某些感染或口服某些藥物后發生［2］。有關頭孢唑肟引起SJS的案例目前在國內尚少見報道，現報道如下。

1 病例報告

患者 男，57歲。主因發熱咳嗽3 d伴全身皮疹，于2018年1月26日來我院就診。患者3 d前無明顯誘因出現發熱，峰值40.2℃，熱起時畏寒，寒顫明顯，伴全身肌肉、關節疼痛，偶有咳嗽。1 d前于當地衛生院就診，查血常規和C反應蛋白（CRP）：白細胞計數3.8×109/L，中性粒細胞百分比 0.824，淋巴細胞百分比0.112，CRP 28.2 mg/L，診斷：急性上呼吸道感染，給予頭孢唑肟（西南藥業股份有限公司，批號不詳）2 g+0.9%氯化鈉注射液250 mL，靜脈滴注，2次/d，連用2 d。患者自訴在用藥過程中出現全身皮疹（皮膚稍紅，未見皮疹、水泡及潰爛），停藥后轉診我院。

既往史：患者有糖尿病史12年，曾間斷口服多種降糖藥（具體不詳），血糖控制不佳。近2年來，患者口服阿卡波糖片（拜糖平）50 mg/次，3次/d，每晚皮下注射甘精胰島素（來得時）10 U控制血糖。目前，血糖控制良好。否認肝炎、肺結核等傳染病史；否認高血壓史、否認外傷、輸血、中毒、手術史；否認藥物、食物過敏史。

入院查體：體溫38.5℃，脈搏77次/min，呼吸頻率18次/min，血壓135/86 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。雙肺呼吸音清，未聞及啰音。心律齊，心音有力。腹軟，無壓痛，肝脾肋下未捫及。軀干、四肢可見散在或密集分布紅色皮疹，壓之可褪色，部分融合成片。輔助檢查：白細胞計數5.56×109/L，中性粒細胞百分比0.871，淋巴細胞百分比0.095，CRP 109 mg/L。胸部CT檢查未見異常。診斷：急性上呼吸道感染；藥物過敏？

治療經過：入院當天即給予口服枸地氯雷他定8.8 mg/次，1次/d，靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg/次，2次/d，連用7 d，并囑咐加強皮膚護理，且清淡飲食。次日（使用頭孢唑肟后第4天），患者皮疹進一步加重，全身散在皮疹伴疼痛，且發現左下肢出現紅斑，可見一水皰，皰液清亮，左大腿糜爛，臀部糜爛伴痛，陰囊部皮膚略紅，尿道口無明顯糜爛，下腹部可見紅斑，見圖1。在前1日用藥基礎上加用靜脈注射用人免疫球蛋白550 mL（27.5 g），1次/d，連用5 d。

Fig.1 Pictures showing the exfoliation of skin and mucous membrane of the patient圖1 患者皮膚黏膜剝脫圖片

入院第3天，患者水泡較前增多，軀干、四肢見紅斑，雙下肢散在多發大皰、水皰，疼痛明顯。查體：尼氏征（Nikolsky征）陽性，表皮剝脫面積＜10%。補充診斷：重癥藥疹（Stevens-Johnson）綜合征。入院第5天，患者皮疹未進行性加重，復查血常規+CRP：白細胞計數10.41×109/L，中性粒細胞百分比0.642，淋巴細胞百分比0.25，CRP 8 mg/L。肝腎功能：丙氨酸轉氨酶35 U/L，天門冬氨酸轉氨酶30 U/L，總膽紅素 8.49 μmol/L，乳酸脫氫酶127 U/L，肌酐81 μmol/L，尿酸198 μmol/L。

入院第8天，患者皮疹較前好轉，雙下肢水皰吸收情況良好，足背及踝部水皰面積較前減小，頂端破潰，呈白色，伴疼痛。雙下肢水皰已基本吸收，吸收后水皰部位皮膚呈紅色，表面完整。右側大腿內側及足部及踝部有數個水皰吸收過程中，頂端破潰，破口呈白色，且伴疼痛。考慮到目前患者病情好轉，故甲潑尼龍琥珀酸鈉減量（上午靜脈滴注40 mg，下午靜脈滴注20 mg，晚上口服甲潑尼龍片8 mg，連用7 d）。入院第15天，患者水皰基本吸收完全，全身多處脫屑，偶見大片皮膚脫落，脫落后新生皮膚表面完整。復查血常規+CRP：白細胞計數15.75×109/L，中性粒細胞百分比0.861，淋巴細胞百分比0.091，CRP＜8 mg/L。肝腎功能：丙氨酸轉氨酶54 U/L，天門冬氨酸轉氨酶29 U/L，總膽紅素6.78 μmol/L，乳酸脫氫酶128.5 U/L，肌酐76 μmol/L，尿酸174 μmol/L。患者白細胞偏高，但CRP不高，結合臨床恢復情況，考慮白細胞升高可能與糖皮質激素沖擊治療有關。患者急性期已過，且臨床癥狀明顯好轉，予以出院，出院后自行服藥：甲潑尼龍片（每晚口服16 mg，口服2周）。出院后2周電話隨訪，患者皮疹基本恢復。

2 討論

SJS是嚴重的皮膚黏膜多形紅斑，其特征為表皮壞死以及黏膜和皮膚脫落，其皮膚剝脫的面積常小于體表面積的10%。超過90%的患者有黏膜受累，通常累及多處部位（眼、口、生殖器等）［3］，常伴有發熱，并發肝、腎功能損傷，嚴重者可累及多臟器受損［4］。無論是在兒童還是成人中，藥物都是SJS的主要觸發因素，除了藥物之外，某些感染（如肺炎支原體感染）也與SJS相關［5-6］。在一項長達5年的回顧性研究中發現，SJS的發生與青霉素類、磺胺類抗生素，卡馬西平、苯妥英鈉、拉莫三嗪等抗癲癇藥物使用相關［7］。

本例患者為老年男性，初次使用頭孢唑肟，用藥第2日出現全身皮疹，并立即停用頭孢唑肟。第4日出現黏膜損害，第5日皮疹融合，出現水泡，呈進行性加重。患者轉入我院后給予糖皮質激素、靜注人免疫球蛋白治療，皮疹逐漸消退。患者因患有糖尿病12年，目前正使用阿卡波糖、注射甘精胰島素控制血糖，使用2年余，并未出現其他不適，可排除這2個藥物過敏直接引起的皮疹。但藥物之間的相互作用是否在皮膚反應中起著一定的作用尚不明確，亦未見相關報道，故暫不考慮。

注射用頭孢唑肟鈉臨床應用多年，因其抗菌譜廣、殺菌力強、對酸和酶較穩定、不良反應少而廣泛用于治療敏感細菌所致的感染，常見的不良反應有皮疹、皮膚瘙癢等輕度過敏反應，腹瀉、惡心嘔吐等胃腸道反應。但也有靜脈滴注頭孢唑肟后出現皮膚瘙癢、白細胞減少的報道［8］。另有報道顯示，頭孢唑肟可引起嚴重的過敏反應，并引發溶血性貧血［9］。目前有關頭孢唑肟引起SJS的報道尚少見。

該患者出疹前有發熱、上呼吸道感染史等前驅癥狀，血常規提示CRP偏高。CRP是機體受到感染或組織損傷時血漿中急劇上升的蛋白質，能激活補體并加強吞噬細胞的吞噬作用。患者CRP 28.2 mg/L（＞8 mg/L），考慮存在細菌感染，故使用了注射用頭孢吡肟。患者在靜脈滴注頭孢吡肟的過程中，出現了紅色皮疹，立即停藥觀察，但其皮疹并未好轉，且進一步發展，隨后出現水皰和大皰，皮損融合成片，進展較快，出現表皮壞死剝脫。由于SJS的發病可能與免疫紊亂存在相關性，英國成人Stevens-Johnson綜合征管理指南［10］推薦使用靜脈注射用人免疫球蛋白（IVIG）封閉抗體，糖皮質激素免疫抑制治療。本患者在使用IVIG治療5 d、甲潑尼龍治療7 d后，復查CRP為8 mg/L，且皮疹不再進一步惡化，說明治療有效。在整個病程中，患者的肝腎功能監測一直處于正常范圍，可排除嚴重SJS并發的多器官功能衰竭。

現代藥物治療中，藥物不良反應是無法避免的，而嚴重的藥物不良反應已成為醫源性疾病發病和死亡最主要的原因［11］。SJS是一種嚴重的黏膜皮膚反應，通常是由藥物引起的廣泛的上皮角化細胞凋亡和壞死，以水泡和皮膚剝脫為特征［12］。SJS的發病率每年大約為百萬分之一到二［13］。盡管該病發病率不高，但SJS是一種可怕的甚至威脅生命的疾病，其病死率可高達10%［14］。在SJS嚴重急性期可能伴有多種不同的全身并發癥，包括多器官功能衰竭。除了有較高的病死率，少數SJS患者在急性期緩解后通常會發展為長期的后遺癥［15］。

因此，為提高頭孢唑肟的臨床用藥安全性，建議在使用該藥之前先詳細詢問患者的藥物過敏史。在使用過程中，臨床醫師和藥師應密切關注患者用藥后有無皮疹、皮膚瘙癢等臨床表現，一旦發生SJS，應及時診治，并加強皮膚護理，以降低嚴重不良后果發生率。