腹主動脈球囊封堵治療兇險性前置胎盤伴植入的Meta分析

鄭明儉，顧建平，徐文健，施萬印，魯景元△

兇險性前置胎盤（PPP）是指既往有剖宮產(chǎn)史的患者再次妊娠為前置胎盤，約有50%的概率伴有不同程度的胎盤植入［1］。PPP伴植入的發(fā)病率隨著剖宮產(chǎn)率的增加而逐年增高［2-3］。切口瘢痕處的蛻膜部分或完全缺失是導(dǎo)致胎盤絨毛向子宮肌層侵入的主要原因［4］。依據(jù)胎盤侵入子宮肌層的程度，將其分為以下類型：胎盤粘連（PA），絨毛黏附在子宮肌層上；胎盤植入（PI），絨毛侵入子宮肌層；穿透性胎盤植入（PP），絨毛穿透全部子宮肌層［5］。PPP伴植入可導(dǎo)致剖宮產(chǎn)術(shù)中大量出血，發(fā)生失血性休克、腎損傷、子宮切除、彌漫性血管內(nèi)凝血甚至死亡［6-7］，嚴重威脅孕產(chǎn)婦的健康和生命安全，同時也是圍生兒死亡的重要原因［8］。

處理PPP最初的做法是原位保留胎盤，直接切除子宮，之后又有學(xué)者將宮腔填塞、子宮動脈/髂內(nèi)動脈結(jié)扎或栓塞技術(shù)應(yīng)用于PPP伴植入的治療中［9］。但上述方案都是在大出血發(fā)生后的補救性措施，治療效果并不能完全令人滿意。近年來，隨著介入醫(yī)學(xué)在婦產(chǎn)科領(lǐng)域的發(fā)展，最初用于減少盆腔出血的腹主動脈球囊封堵技術(shù)［10-11］應(yīng)用于PPP伴植入的治療，并獲得初步認可［12-15］。但也有研究認為，該技術(shù)有較高的血栓形成風險，需謹慎應(yīng)用［16］。此外，在已有的各項研究中，對相同指標的評價結(jié)論往往并不一致。目前針對該技術(shù)在PPP伴植入中的臨床應(yīng)用還缺乏大樣本、多中心研究提供強有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支撐。因此本文旨在通過Meta分析的方法評價該技術(shù)在此領(lǐng)域的治療價值。

1 資料與方法

1.1 文獻納入/排除標準 納入標準：（1）病史、影像學(xué)檢查符合PPP診斷。（2）超聲和（或）MRI提示胎盤植入。（3）術(shù)中發(fā)現(xiàn)或術(shù)后病理證實胎盤植入。（4）腹主動脈球囊封堵與直接剖宮產(chǎn)的回顧性隊列研究。（5）文獻語言限定為英文。（6）納入研究患者人種不限。排除標準：（1）重復(fù)發(fā)表及重復(fù)檢索文獻。（2）綜述類文獻、個案報道。（3）無法獲取全文的文獻。（4）重要數(shù)據(jù)描述不完整，且聯(lián)系作者無答復(fù)。（4）研究設(shè)計不科學(xué)、統(tǒng)計學(xué)方法選擇不正確等。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、EMbase數(shù)據(jù)庫獲取文獻，檢索時間均為數(shù)據(jù)庫建庫至2018年3月。檢索詞包括：（1）pernicious placenta previa/dangerous placenta previa/placenta previa centralis/placenta previa。（2）placenta accrete/placenta increta/placenta implantation。（3）abdominal aorta/abdominal aorta balloon occlusion/abdominal aorta compliance balloon occlusion/temporary balloon occlusion/abdominal aorta occlusion/perioperative temporary balloon occlusion of the distal abdominal aorta/prophylactic abdominal aorta balloon occlusion。（4）balloon/balloon catheter/fogarty catheter等。同時人工補充檢索納入文獻的參考文獻。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價 由2名評價員獨立進行資料提取，產(chǎn)生分歧時咨詢專家或與第3位評價員討論解決。提取納入研究患者一般情況資料和結(jié)局指標數(shù)據(jù)，結(jié)局指標數(shù)據(jù)選擇術(shù)中出血量、子宮切除率、紅細胞輸注量及術(shù)后住院時間。納入文獻均為回顧性研究，故選用紐卡斯爾－渥太華量表（NOS）進行質(zhì)量評價［17］。該量表包括研究人群選擇、組間可比性以及結(jié)果測量等方面，滿分9分。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 選用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。通過Q檢驗和I2評價研究間異質(zhì)性。若P＞0.1、I2≤50%，認為無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析；而P≤0.1、I2＞50%時，則異質(zhì)性明顯，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。計數(shù)資料以優(yōu)勢比（OR）作為效應(yīng)尺度的指標，連續(xù)變量選用加權(quán)均數(shù)差（WMD）表示分析結(jié)果，各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間（CI）表示；采用漏斗圖判斷發(fā)表偏倚。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 納入研究一般情況 計算機累計檢出相關(guān)文獻127篇。人工分析標題和摘要后剔除重復(fù)及不符合納入標準的文獻92篇。閱讀剩余文獻全文，進一步篩選獲取初步符合標準的文獻共7篇［18-24］。其中有2篇［20,24］為來自同一中心的研究，且數(shù)據(jù)采集時間有重疊，不宜同時納入，將樣本含量較少的1篇［24］予以剔除。所納入6項研究共有515例受試者，其中球囊組342例，對照組173例。文獻篩選流程見圖1，納入研究的一般情況及NOS評分見表1。

Fig.1 Flow chart of the trial selection process圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究偏倚風險評價 根據(jù)NOS量表評分結(jié)果，納入研究基線可比性滿意，偏倚不明顯。所納入6項研究總體質(zhì)量較高。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 術(shù)中出血量 納入的6項研究［18-23］均對比分析了術(shù)中出血量指標。各試驗間異質(zhì)性檢驗（I2=99%，P＜0.001）提示異質(zhì)性明顯，隨機效應(yīng)模型Meta分析示：球囊組術(shù)中出血量與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=-3.11，95%CI：-5.53～-0.70，P=0.01），見圖2。由于其中2項研究［22-23］可信區(qū)間與其他研究無重疊，可能對研究結(jié)果引入偏倚，剔除該2項研究后，異質(zhì)性消失（I2=0，P=0.99），固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果示：球囊組術(shù)中出血量明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=-0.51，95%CI：-0.80～-0.23，P=0.000 4），見圖3。

2.3.2 子宮切除率 全部6項研究對比分析了球囊組與對照組子宮切除率指標。異質(zhì)性檢驗（I2=38%，P=0.16），采用固定效應(yīng)模型分析示：球囊組子宮切除率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.40，95%CI：0.21～0.74，P=0.003），見圖4。

2.3.3 紅細胞輸注量 6項研究中的4項［19-21,23］明確對比分析了球囊組與對照組紅細胞輸注量。剩余2項［18,22］研究分析了2組“輸血量”指標，但文中并未具體指出是輸注哪一類血液制品，或是指輸注全部血液制品總量，且聯(lián)系原文作者未獲答復(fù)，故未將此2項研究納入紅細胞輸注量這一指標的Meta分析。納入的4項研究間異質(zhì)性檢驗（I2=94%，P＜0.001）示異質(zhì)性明顯，隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果示：球囊組紅細胞輸注量與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=-1.73，95%CI：-3.17～-0.29，P=0.02），見圖5。其中Panici等［23］的研究可信區(qū)間與其他3項研究無重疊，將該項研究剔除后異質(zhì)性明顯降低（I2=38%，P=0.20），固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果示：球囊組紅細胞輸注量與對照組對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=-0.23，95%CI：-0.54～0.07，P=0.13），見圖6。

Tab.1 General characteristics of included studies and the NOS scores表1 納入研究的一般情況以及NOS評分結(jié)果

Fig.2 Random effect model Meta-analysis of intraoperative blood loss圖2 術(shù)中出血量的隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果

Fig.3 Fixed effect model Meta-analysis of intraoperative blood loss圖3 術(shù)中出血量的固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果

Fig.4 Meta-analysis of hysterectomy rates圖4 子宮切除率的Meta分析結(jié)果

2.3.4 術(shù)后住院時間 6項被納入的研究中有5項［18-19,21-23］對術(shù)后住院時間進行了統(tǒng)計分析。對此5項試驗進行異質(zhì)性檢驗（I2=96%，P＜0.001），顯示出明顯異質(zhì)性，隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果示：球囊組術(shù)后住院時間與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=-1.46，95%CI：-2.93～0.02，P=0.05），見圖7。剔除可信區(qū)間與其他3項研究無重疊的2項研究［22-23］后，異質(zhì)性降低（I2=49%，P=0.14），固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果示：球囊組術(shù)后住院時間與對照組對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=-0.23，95%CI：-0.12～0.58，P=0.20），見圖8。

Fig.5 Random effect model Meta-analysis of packed red blood cells圖5 紅細胞輸注量的隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果

Fig.6 Fixed effect model Meta-analysis of packed red blood cells圖6 紅細胞輸注量的固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果

Fig.7 Random effect model Meta-analysis of the length of postoperative hospitalization圖7 術(shù)后住院時間的隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果

Fig.8 Fixed effect model Meta-analysis of the length of postoperative hospitalization圖8 術(shù)后住院時間的固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果

2.4 不良事件 Sun等［18］報道，1例球囊組患者術(shù)后3 d發(fā)生右側(cè)髂內(nèi)動脈血栓形成，抗凝治療10 d后出院，對照組1例發(fā)生失血性休克和彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）；Wang等［19］報道，33例對照組患者中發(fā)生11例出血性休克，1例心臟驟停，4例羊水栓塞，1例新生兒死亡（嚴重畸形），球囊組無不良事件報道；Xie等［20］報道，41例對照組患者中有4例發(fā)生手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，而30例球囊組患者中有4例發(fā)生手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，1例發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥（右股動脈前壁血腫）；在Cui等［21］的報道中，31例對照組患者有2例膀胱損傷，1例發(fā)生DIC，1例發(fā)熱，39例球囊組患者有2例膀胱損傷，DIC和發(fā)熱患者各1例；Wu等［22］報道230例球囊組患者中有2例發(fā)生下肢深靜脈血栓形成，保守治療后均恢復(fù)良好；Panici等［23］報道對照組3例患者出現(xiàn)術(shù)后凝血功能障礙。

2.5 敏感性及亞組分析 剖宮產(chǎn)術(shù)中出血量指標在剔除2項偏倚較大的研究后異質(zhì)性消失，剔除前后合并效應(yīng)量未發(fā)生重大改變。術(shù)后住院時間指標在剔除2項偏倚較大的研究后異質(zhì)性顯著降低，剔除前后分析所得結(jié)論一致。在子宮切除率的Meta分析中未發(fā)現(xiàn)明顯偏倚的研究，采用逐一剔除單個研究的方法，對剩余研究重新進行Meta分析，結(jié)果顯示合并效應(yīng)量未發(fā)生明顯變化。上述說明本研究中以上三項指標敏感性低，結(jié)果穩(wěn)健；而紅細胞輸注量在剔除1項偏倚較大研究后，雖然異質(zhì)性得到很好控制，但分析結(jié)論卻發(fā)生逆轉(zhuǎn)，說明此項指標較為敏感，分析結(jié)果穩(wěn)健性較低；由于納入研究較少，故未進行亞組分析。

2.6 發(fā)表偏倚 以子宮切除率這一主要指標為代表進行漏斗圖分析，以此反映納入研究的發(fā)表偏倚。其結(jié)果顯示：代表6項研究的散點基本呈漏斗狀，對稱分布于有效線兩側(cè)，且都落在95%線性范圍內(nèi)，說明所納入研究的發(fā)表偏倚不明顯。漏斗圖具體分布情況見圖9。

Fig.9 Funnel plot of hysterectomy rate圖9 子宮切除率的漏斗圖

3 討論

腹主動脈球囊封堵用于PPP的治療在國內(nèi)外均有報道，但由于缺乏大樣本、多中心的研究數(shù)據(jù)，故對其有效性及安全性尚未形成一致性共識。本文分析結(jié)果顯示，球囊組術(shù)中出血量低于對照組（P隨機=0.01，P固定=0.000 4）；球囊組子宮切除率低于對照組（P固定=0.003）；球囊組紅細胞輸注量合并低于對照組（P固定=0.02）；球囊組術(shù)后住院時間與對照組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P隨機=0.05，P固定=0.20），且所納入文獻并未見嚴重不良事件的報道。以上數(shù)據(jù)總體評估后認為，腹主動脈球囊封堵對PPP患者的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后起到了積極作用，有一定的臨床推廣價值。

對于術(shù)中出血量這一主要結(jié)局指標，各分項研究和Meta分析結(jié)果都顯示腹主動脈球囊封堵可有效減少PPP伴植入患者術(shù)中出血量的結(jié)論；子宮切除率雖然有4項（4/6）研究認為無改善，但合并效應(yīng)量分析表明腹主動脈球囊封堵可減少PPP伴植入患者的子宮切除率，可能與各分項研究樣本量較小有關(guān)；認為紅細胞輸注量在2組間有差異或無差異的各2篇，且隨機和固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)論相反，有待將來數(shù)據(jù)擴充后進一步分析；分項研究中的多數(shù)（3/5）以及Meta分析結(jié)果都認為2組術(shù)后住院時間無明顯差別，考慮原因可能為不同中心出院標準，病房周轉(zhuǎn)要求以及嚴重患者分布情況等存在明顯差異，數(shù)據(jù)在各研究間可比性不高。今后，隨著對PPP伴植入認識的不斷加深和對球囊應(yīng)用技術(shù)的逐漸成熟，期待出現(xiàn)更多高質(zhì)量研究，提供充分而準確的數(shù)據(jù)，有效控制各種偏倚，為腹主動脈球囊封堵治療PPP伴植入提供更有說服力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，更好地指導(dǎo)臨床工作。

本項研究存在一定的局限性：（1）納入文獻均為回顧性研究，證據(jù)質(zhì)量低于隨機對照研究。（2）僅納入英文發(fā)表的文獻，可能存在語言偏倚。（3）由于手術(shù)流程有明顯區(qū)別，對術(shù)者和患者均無法實施盲法。（4）不同中心、不同術(shù)者所使用的球囊等介入器械及操作技能水平存在差異。（5）PPP伴植入的結(jié)局除了與治療方法相關(guān)，還與胎盤植入程度有密切關(guān)系，雖然所納入的各項研究都各自對球囊組與對照組的胎盤植入程度進行了對比，且2組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但由于每項研究的胎盤植入程度評價標準不統(tǒng)一，無法進行不同研究間植入程度的基線比較，導(dǎo)致胎盤植入嚴重的病例在各項研究之間分布可能不完全均衡，從而給研究帶來偏倚。