冠狀動脈旁路移植術后延長機械通氣危險因素的Meta分析

王子玉，傅強，王樹英，張斌，劉君玲，孫賀元，閆渭清

延長機械通氣（prolonged mechanical ventilation，PMV）是美國胸外科醫師協會（STS）確定的一項評價心臟外科手術預后的術后并發癥，其被定義為接受心臟外科手術的患者，從離開手術室到達重癥監護病房后機械通氣累計時間超過24 h［1］。在接受體外循環冠狀動脈旁路移植術（On-pump coronary artery bypass grafting，ONCABG）或非體外循環冠狀動脈旁路移植術（Off-pump coronary artery bypass grafting，OFCABG）的患者中，大約有4.7%～43.7%會發生術后PMV［2-7］。冠狀動脈旁路移植術（CABG）后出現PMV的患者早期病死率和多種并發癥相關［8-11］，增加患者重癥監護室停留時間和總住院時間［12-14］。國內外關于CABG術后PMV危險因素的研究主要以術前、術中、術后相關因素的病例對照研究為主，并嘗試建立了PMV的預測模型。但是這些研究中關于PMV的定義大多不統一，或者得到的獨立危險因素存在較大差異，或者并非以單純CABG術后患者為研究對象，導致目前沒有能在臨床上廣泛應用的PMV預測模型，也少見相關的系統評價和Meta分析可供臨床參考。本研究參考STS關于PMV的定義，通過Meta分析確定與單純CABG術后PMV相關的獨立危險因素，以期為今后的相關臨床工作，及建立更好的、可以推廣應用的PMV風險預測模型提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過計算機系統檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Web of Science、ClinicalTrials.gov、中國知網、萬方、維普等數據庫，時間從建庫至2018年4月1日，采用標題和關鍵詞檢索。英文數據庫檢索詞：主題詞為coronary artery bypass；自由詞為coronary artery bypass surgery、coronary artery bypass grafting、coronary artery bypass graft、CABG、coronary artery bypasses、aortocoronary bypass、aortocoronary bypasses、prolonged mechanical ventilation、delayed extubation、late extubation、 prolonged invasive ventilation、 ventilator dependency、unsuccessful weaning。中文數據庫檢索詞：冠狀動脈旁路移植術、冠狀動脈搭橋術、延長機械通氣、機械通氣時間延長、延遲撤機、延遲拔管、晚拔管、撤機失敗。

1.2 文獻的納入與排除標準

1.2.1 納入標準 （1）研究類型為病例-對照研究或隊列研究。（2）研究對象為年齡＞18歲，CABG術后需要機械通氣的患者。（3）有明確的研究時間和地點。（4）提供病例和對照來源。（5）有明確的樣本量。（6）有明確的PMV定義，即從離開手術室到達重癥監護病房后插管機械通氣累計時間＞24 h，包括24 h內撤機不成功再次行氣管插管機械通氣的累計時間。（7）危險因素包括人口因素、術前因素、術中因素和術后因素。（8）提供了調整混雜因素后的比值比（OR）及95%CI，或可通過數據轉化為OR及95%CI。（9）資料的收集方法科學，資料分析方法正確。（10）中、英文文獻。

1.2.2 排除標準 （1）非隨機對照研究或綜述。（2）CABG同期合并其他手術（如瓣膜修補或置換術、主動脈手術等）。（3）年齡＜18歲。（4）PMV的定義不符合“從離開手術室到達重癥監護病房后插管機械通氣累計時間＞24 h”。（5）未提供調整混雜因素后的OR及95%CI，或不能通過原始數據轉化為OR及95%CI。（6）資料收集方法不科學，和（或）資料分析方法有誤或不提供。（7）重復文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取 由提前培訓過的2名評價人員按納入與排除標準獨立篩選文獻，并交叉核對。如遇到意見分歧，通過討論解決。如果討論不能解決，則提請第三方裁決。設計資料提取表，資料提取內容包括標題、第一作者、發表時間、國家、研究對象（年齡、病例來源）、手術類型、樣本量、性別、延長機械通氣定義、相關危險因素（包括調整混雜因素后的OR及95%CI）等。

1.4 文獻質量評價 采用觀察性研究的專用質量評價工具紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）進行文獻質量評價。根據NOS量表，從3個方面對每項研究進行評估：研究人群選擇、組間可比性、暴露因素（或結果）的測量。其中對于研究人群選擇和暴露因素（或結果）的測量兩個方面中的每個條目，可以給予1顆星，即“★”；可比性方面，最多可以給予2顆星。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行分析。異質性評價采用Q檢驗和I2檢驗，根據Cochrane系統評價中的標準，P≥0.1，I2≤50%，其異質性可以接受，采用固定效應模型進行效應量的合并。當P＜0.1，I2＞50%時，說明異質性較大，采用隨機效應模型合并效應量。并采用逐步去除單項研究的方法，進一步分析異質性的來源，若異質性過于明顯，且無法解決，則放棄納入Meta分析，采用描述性綜述。對于效應量OR的合并，采用一般倒方差（Generic Inverse Variance）的方法，當合并效應量的結果P＜0.05，且OR的95%CI不包含1時，認為有統計學意義。Meta分析結果的敏感性分析也采用逐步去除單項研究的方法，若納入或去除某項研究后，合并的效應量沒有發生統計學意義的變化，則認為Meta分析的結果是穩定的，證實該因素是PMV的獨立危險因素；若納入或去除某項研究后，合并效應量變為無統計學意義，則認為Meta分析結果不穩定，暫沒有足夠證據證明該因素是PMV的獨立危險因素。由于本研究納入研究數量的限制，未能進行針對Meta分析發表偏倚的評價。

2 結果

2.1 文獻檢索 根據檢索策略，計算機自動檢索671篇文獻，人工檢索文獻的參考文獻5篇。排除重復文獻291篇；通過標題和摘要排除306篇文獻；全文篩選后排除72篇文獻，分別為：合并其他手術的文獻26篇，PMV定義非“術后插管機械通氣時間＞24 h”的文獻40篇，效應量無法獲得的文獻3篇，無法獲得全文的文獻2篇，綜述1篇；最終納入7篇文獻。

2.2 納入研究的基本特征與質量評價 納入的7篇文獻全部為病例對照研究，研究對象5 336例，全部來源于醫院，并行單純CABG，其中女1 343例（25.2%），發生術后PMV 558例。納入研究主要報道的CABG術后PMV的影響因素包括人口因素：年齡、性別、體質量指數（BMI）；術前因素：左室射血分數（LVEF）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、腎功能不全；術中因素：手術時間；術后因素：再次手術。納入研究的質量評價見表1，基本特征見表2。

Tab.1 Quality assessment of included studies表1 納入研究的質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 人口因素

2.3.1.1 年齡 7項研究均嘗試確定年齡與CABG術后PMV的相關性，其中4項研究由于未能獲得年齡校正混雜因素后的效應量，沒有納入Meta分析。另外3項研究報道了年齡對CABG術后PMV發生率的影響，累計以3 182例患者為研究對象。這3項研究間存在明顯異質性（P=0.003，I2=83%），通過逐步去除單項研究的方法發現，Légaré等［7］的研究可能是異質性的來源，原因是其研究中將年齡作為分類變量（年齡＞70歲與≤70歲）。另外2項研究將年齡作為連續性變量，且不存在明顯異質性（P=0.75，I2=0），采用固定效應模型合并效應量，結果有統計學意義。敏感性分析顯示，納入或去除Légaré等［7］的研究，合并效應量及統計學意義并未發生改變，Meta分析結果穩定，見圖1。高齡是CABG術后PMV的獨立危險因素，進一步研究發現年齡每增加5歲，患者CABG術后發生PMV的概率增加33.8%。

2.3.1.2 性別 7篇文獻均嘗試探討性別與CABG術后PMV的相關性，其中4篇文獻由于未能獲得性別校正混雜因素后的效應量，沒有納入Meta分析。另外3篇文獻報道了性別差異對CABG術后PMV發病率的影響，累計以3 718例患者為研究對象。3項研究間的異質性較大（P=0.07，I2=62%），通過逐步去除單項研究的方法發現，Mendes等［3］的研究可能是異質性的來源。另外2項研究間的異質性可以接受（P=0.21，I2=36%），固定效應模型合并結果有統計學意義。敏感性分析結果示：納入或去除Mendes等［3］的研究，合并效應量沒有發生統計學意義的變化，見圖2。與男性相比，女性是CABG后PMV的獨立危險因素，進一步研究發現女性患者發生PMV的概率比男性高92%。

2.3.1.3 BMI 4項研究嘗試探討BMI與CABG術后PMV的相關性，其中2項研究由于未能獲得BMI校正混雜因素后的效應量，沒有納入Meta分析。另外2項研究報道了BMI對CABG術后PMV發病率的影響，累計以1 791例患者為研究對象。2項研究間存在明顯異質性（P=0.002，I2=90%），隨機效應模型合并后的結果無統計學意義，尚沒有足夠的證據證實BMI與CABG術后PMV的發生具有相關性，見圖3。

2.3.2 術前因素

2.3.2.1 LVEF 7項研究均嘗試探討LVEF與CABG術后PMV的相關性，其中2篇文獻由于未能獲得LVEF校正混雜因素后的效應量，沒有納入Meta分析。另外5篇文獻報道了術前LVEF對CABG術后PMV發病率的影響，累計以4 926例患者為研究對象。5項研究間存在明顯異質性（P＜0.000 01，I2=95%），通過逐步去除單項研究的方法發現，Natarajan 等［6］、Mendes等［3］、Légaré等［7］的研究可能是異質性主要來源，原因是這3項研究將LVEF作為分類變量，且3項研究間也存在明顯異質性（P＜0.000 01，I2=97%），仔細閱讀全文后發現，3項研究分別以LVEF＜0.4、LVEF＜0.5、LVEF≥0.5為分類依據。另2項研究的分析結果未發現異質性（P=1.00，I2=0），固定效應模型合并的結果有統計學意義。敏感性分析納入或去除 Natarajan 等［6］、Mendes等［3］、Légaré等［7］的研究，合并效應量未發生統計學意義的改變，Meta分析結果穩定，見圖4。術前LVEF偏低是PMV的獨立危險因素，進一步研究發現患者術前LVEF每降低0.05，冠狀動脈搭橋后發生PMV的概率增加16%。

Tab.2 The basic features of included studies表2 納入研究的基本特征

Fig.1 Meta-analysis of the impact of age on PMV after CABG圖1 年齡對CABG術后PMV影響的Meta分析

Fig.2 Meta-analysis of the impact of gender on PMV after CABG圖2 性別對CABG術后PMV影響的Meta分析

Fig.3 Meta-analysis of the impact of BMI on PMV after CABG圖3 BMI對CABG術后PMV影響的Meta分析

2.3.2.2 COPD 6篇文獻嘗試探討COPD與CABG術后PMV的相關性，其中4篇文獻由于未能獲得COPD校正混雜因素后的效應量，沒有納入Meta分析。另外2篇報道了COPD對CABG術后PMV發病率的影響，累計以2 205例患者為研究對象。2項研究間存在較大異質性（P=0.07，I2=70%），可能原因是2組間的樣本量相差較大。采用隨機效應模型綜合分析后發現，合并的效應量結果無統計學意義，見圖5。目前無足夠的證據證明COPD是CABG術后PMV的獨立危險因素。

Fig.4 Meta-analysis of the impact of LVEF on PMV after CABG圖4 LVEF對CABG術后PMV影響的Meta分析

Fig.5 Meta-analysis of the impact of COPD on PMV after CABG圖5 COPD對CABG術后PMV影響的Meta分析

2.3.2.3 腎功能不全 7篇文獻均嘗試探討腎功能不全與CABG術后PMV的相關性，其中2篇文獻由于未能獲得腎功能不全校正混雜因素后的效應量，沒有納入Meta分析。另外5篇文獻報道了術前腎功能不全對CABG術后PMV發病率的影響，累計以4 431例患者為研究對象。這5項研究均以術前血清肌酐水平偏高定義腎功能不全。5項研究間存在明顯異質性（P＜0.000 01，I2=95%），通過逐步去除單項研究的方法發現，Mendes等［3］、劉剛等［5］的研究可能是異質性主要來源，原因是2項研究將血清肌酐水平作為連續變量，且這2項研究間的異質性也十分明顯（P＜0.000 01，I2=99%）。另外3項研究將血清肌酐水平作為分類變量，之間的異質性可以接受（P=0.32，I2=12%），固定效應模型的結果有統計學意義。敏感性分析未發現合并結果統計學意義的改變，Meta分析結果穩定，見圖6。術前腎功能不全是CABG術后PMV的獨立危險因素，且相比于術前腎功能正常的患者，術前腎功能不全的患者發生PMV的概率增加135%。

2.3.3 術中因素 2項研究嘗試探討手術時間與CABG術后PMV的相關性，累計研究對象410例。2項研究間不存在明顯異質性（P=0.62，I2=0），采用固定效應模型合并效應量的結果有統計學意義，見圖7。手術時間長是CABG術后PMV的獨立危險因素，且手術時間每增加1 h，患者發生PMV的概率增加50%。

Fig.6 Meta-analysis of the impact of renal dysfunction on PMV after CABG圖6 腎功能不全對CABG術后PMV影響的Meta分析

Fig.7 Meta-analysis of the impact of operative time on PMV after CABG圖7 手術時間對CABG術后PMV影響的Meta分析

2.3.4 術后因素 2項研究嘗試探討術后再次手術與CABG術后PMV的相關性，累計納入研究對象2 432例。2項研究間無明顯異質性（P=0.46，I2=0），固定效應模型合并效應量的結果有統計學意義，見圖8。再次手術是CABG后PMV的獨立危險因素，且相比于未經歷術后再次手術的患者，接受再次手術干預的患者發生PMV的概率增加約8.6倍。

3 討論

本研究通過Meta分析證實了術前因素中的高齡、女性是CABG術后PMV的獨立危險因素。高齡患者對缺氧和高碳酸血癥的通氣反應降低，在接受機械通氣并使用呼吸抑制劑時，肺順應性會進一步降低［16-17］。而且高齡患者術后易出現多種并發癥，如心輸出量下降、肺部并發癥、彌漫性血管狹窄等，從而導致PMV發生率增加［15,18］。Légaré等［7］的研究發現年齡＞70歲相比于年齡≤70歲的患者更容易發生PMV。由于社會老齡化的加劇，需要接受CABG的老齡患者也在增多，對這些患者進行更合理、有效的術前評估變得尤為重要［14］。與此同時，相對于接受CABG的男性患者，女性患者年齡往往偏大，糖尿病、高血壓、高膽固醇血癥和高脂血癥的患病率較高［19］，術后發生PMV的比例更高，約為21%，這可能是與女性患者冠狀動脈直徑相對男性更小有關［20］。雖然有研究發現BMI偏高的患者其胸廓的呼吸機制受損，基礎氣道炎癥水平和反應性更高，從而致使氣體交換困難，這可能需要更精細的術后呼吸機管理，從而導致機械通氣時間延長［21］。但是，也有研究者指出較高的BMI不太可能造成機械通氣時間延長［3，8］。本研究顯示尚沒有足夠的證據證實 BMI與CABG術后PMV的發生具有相關性。

Fig.8 Meta-analysis of the impact of reoperation on PMV after CABG圖8 再次手術對CABG術后PMV影響的Meta分析

術前LVEF偏低、腎功能不全是CABG術后PMV的獨立危險因素，也通過本次Meta分析得到了證實。術前LVEF低，左心室射血不足，心功能不全，一方面導致術中、術后血流動力學不穩定性增加［16］，另一方面導致體循環淤血加重，肺的通氣血流比例失調，影響氣體交換，需要機械通氣支持的時間更長［22］。Mendes等［3］、劉剛等［5］均發現術前血清肌酐水平偏高的患者更容易發生PMV。一項大樣本研究發現，6 985例接受CABG的患者中COPD的患病率為7.96%［23］。而新近一項關于OFCABG的研究發現321例患者中COPD的患病率高達14.33%［24］。與非COPD患者相比，COPD患者的基線肺功能和呼吸肌力更差［25］。且術后即刻至術后第3天會出現以氣體交換受損為主要表現的肺功能障礙［26］，所以當術前合并COPD時，很可能會出現機械通氣時間延長。但本次Meta分析發現目前并無足夠的證據證明COPD是CABG術后PMV的獨立危險因素。

本研究通過Meta分析證實了手術時間長、術后再次手術是CABG術后PMV的獨立危險因素。手術時間長，全身組織低灌注狀態加重，體內多種炎癥因子被激活，周圍組織水腫，肺部血管外肺水增加，組織缺氧［27-28］，這可能是術后機械通氣時間延長的原因。而對于需要再次手術探查的患者，術前多合并血漿纖維蛋白原濃度低，且接受雙聯抗血小板聚集治療［29］，術后持續出血是再次手術探查的主要原因。出血會造成有效循環血容量進一步減少，全身毛細血管滲漏，加重組織缺氧，導致患者需要更長時間的機械通氣支持。

本次關于單純CABG術后PMV危險因素的Meta分析，有明確的研究對象、結局指標、效應量，進行了全面的文獻檢索與篩查。不足之處在于納入的文獻數量有限，一方面導致未能對Meta分析的發表偏倚進行評價；另一方面，以往觀察性研究中得到的其他CABG術后PMV的危險因素未能進入本次Meta分析，導致這些因素與PMV的相關性暫時無法得到證實。因此，需要更多、更高質量的研究來進一步明確影響冠狀動脈旁路移植術后延長機械通氣的其他危險因素。

總之，在現有的證據資料基礎上，本研究證實了高齡、女性、術前LVEF偏低、術前腎功能不全、手術時間長、術后再次手術是CABG術后PMV的獨立危險因素，為建立可以在臨床推廣應用的CABG術后PMV風險預測模型提供了理論支持。臨床工作中，對于擬接受CABG的患者，若存在高齡、女性、術前LVEF偏低、術前腎功能不全等情況，手術醫生和外科重癥監護室醫生應警惕患者術后發生PMV，改善患者的術前心、腎功能，避免術中加重患者的心、腎功能負擔，同時應盡量縮短手術時間，并預防發生再次手術的可能。