胰島素受體底物的功能及其基因多態(tài)性與2型糖尿病的關(guān)系

孫加琳　荊凡波　徐文　全香花　李曉　郭切　李欣　隋忠國

中圖分類號(hào) R966 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）03-0369-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.03.19

摘 要 目的：了解胰島素受體底物（IRS）的功能及其基因多態(tài)性與2型糖尿病的關(guān)系，為2型糖尿病的藥物開發(fā)提供新的視角和思路。方法：以“胰島素受體底物”“2型糖尿病”“胰島素抵抗”“基因多態(tài)性”為中文關(guān)鍵詞，以“Insulin receptor substrate”“IRS”“Type 2 diabetes”“Insulin resistance”“Polymorphism”為英文關(guān)鍵詞，組合查詢1991年1月-2017年11月在中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、SpringerLink等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)IRS家族的功能、基因多態(tài)性與2型糖尿病之間的關(guān)系進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)328篇，其中有效文獻(xiàn)38篇。目前，已發(fā)現(xiàn)的IRS家族成員有6個(gè)（IRS-1～I(xiàn)RS-6）。IRS-1和IRS-2功能異常會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗、誘發(fā)2型糖尿病；IRS-3和IRS-4與2型糖尿病的相關(guān)性尚不明確；IRS-5和IRS-6發(fā)現(xiàn)最晚，其蛋白功能尚不明確。IRS-1常見的Gly972Arg突變與2型糖尿病的發(fā)病呈正相關(guān)性；IRS-2的Gly1057Asp突變聯(lián)合肥胖會(huì)誘導(dǎo)胰島素抵抗，但該結(jié)論尚存在爭(zhēng)議；IRS家族其他突變類型，包括IRS-1的Ala94Thr、Ala512Pro和Ser892Gly突變，IRS-2的ACC、Ala157Thr和Leu647Val突變等，這些突變類型與2型糖尿病的關(guān)系尚無充分論據(jù)支撐，還需要開展多人種、大樣本量的研究。盡管目前的研究已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，但研究尚不全面，IRS家族各成員及其突變位點(diǎn)與2型糖尿病的相關(guān)性仍需要在擴(kuò)大的人群中進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證試驗(yàn)。

關(guān)鍵詞 胰島素受體底物；2型糖尿病；胰島素抵抗；基因多態(tài)性

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the relationship of the function and gene polymorphism of insulin receptor substrate （IRS） with type 2 diabetes mellitus （T2DM）， and to provide a new perspective for T2DM drug development. METHODS： Relevant literatures included in CNKI， Wanfang， VIP， PubMed， SpringerLink and other databases from Jan. 1991 to Nov. 2017 were retrieved by using “Insulin receptor substrate” “Type 2 diabetes” “Insulin resistance” “Polymorphism” as Chinese keywords， and “Insulin receptor substrate” “IRS” “Type 2 diabetes” “Insulin resistance” “Polymorphism” as English keywords. The relationship of the function and gene polymorphism of IRS family with T2DM was reviewed. RESULTS & CONCLUSIONS： A total of 328 literatures were retrieved， of which there were 38 valid literatures. At present， IRS family has six members （IRS-1 to IRS-6）. The dysfunction of IRS-1 and IRS-2 will lead to insulin resistance and induce T2DM. The relationship of IRS-3 and IRS-4 with T2DM remains controversial. IRS-5 and IRS-6 were newly found and their functions are not clear. The Gly972Arg mutation of IRS-1 is positively correlated with the pathogenesis of T2DM. Gly1057Asp mutation of IRS-2 combined with obesity can induce insulin resistance， but there is controversy. The mutation types of IRS family other members include Ala94Thr， Ala512Pro and Ser892Gly mutation of IRS-1， ACC， Ala157Thr and Leu647Val mutation of IRS-2. The relationship between these types of mutation and T2DM has not yet been fully supported. Multiracial and large-scale studies are required. Some achievements have been made in the present study， but the study is not yet comprehensive. Relationship of IRS family members and their mutation sites with T2DM still needs to be further tested in the expanded population.

KEYWORDS Insulin receptor substrate； Type 2 diabetes mellitus； Insulin resistance； Gene polymorphism

2016年4月6日，在世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的《全球糖尿病報(bào)告》[1]中稱，2014年的全球糖尿病患者人數(shù)已超過4億，其中2型糖尿病的患者人數(shù)占到90%以上，且呈逐年遞增趨勢(shì)，給患者個(gè)人、家庭乃至國家都帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)損失，也向醫(yī)療界發(fā)起了越來越嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。明確2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制，從機(jī)制中探尋潛在作用靶點(diǎn)，開發(fā)新型、有效的治療藥物成為廣大醫(yī)藥工作者的研究方向。2型糖尿病，又稱為非胰島素依賴型糖尿病，發(fā)病機(jī)制涉及遺傳和環(huán)境兩方面因素，是攜帶易感基因的個(gè)體在環(huán)境（飲食、運(yùn)動(dòng)、作息等）因素的觸發(fā)下而形成的。目前認(rèn)為2型糖尿病患者有兩方面內(nèi)分泌功能障礙，包括外周胰島素抵抗和胰島素分泌不足。有效地改善胰島素抵抗、阻止胰島B細(xì)胞分泌功能的下降對(duì)延緩2型糖尿病的發(fā)生有著非常重要的意義。

胰島素受體底物（IRS）是胰島素信號(hào)通路中的重要組成部分，通過介導(dǎo)胰島素信號(hào)的傳導(dǎo)，對(duì)機(jī)體的生長(zhǎng)、分化、生存以及代謝等多方面進(jìn)行調(diào)控，在胰島素抵抗過程中發(fā)揮著舉足輕重的作用。近年來，隨著基因組學(xué)研究的不斷深入，已有多個(gè)IRS基因多態(tài)性位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要的角色，其中研究比較多的包括IRS-1 Gly972Arg突變[2-4]、IRS-2 Gly1057Asp突變[5-7]等。為了明確IRS家族在2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中可能發(fā)揮的作用，探討其作為2型糖尿病治療靶標(biāo)的可能性，筆者以“胰島素受體底物”“2型糖尿病”“胰島素抵抗”“基因多態(tài)性”“Insulin receptor substrate”“IRS”“Type 2 diabetes”“Insulin resistance”“Polymorphism”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1991年1月-2017年11月在中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、SpringerLink等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)328篇，其中有效文獻(xiàn)38篇。現(xiàn)對(duì)IRS家族的功能、基因多態(tài)性與2型糖尿病之間的關(guān)系進(jìn)行綜述，以期為2型糖尿病的藥物開發(fā)提供新的視角和思路。

1 IRS家族的功能與2型糖尿病

目前已知的家族成員一共有6個(gè)，分別是IRS-1、IRS-2、IRS-3、IRS-4、IRS-5和IRS-6。IRS家族6成員之間具有結(jié)構(gòu)同源性，均由N末端的血小板-白細(xì)胞C激酶底物結(jié)構(gòu)域（PH）、酪氨酸磷酸化結(jié)構(gòu)域（PTB）及C末端結(jié)構(gòu)域組成[8]。PH主要與細(xì)胞膜上的膜磷脂結(jié)合；PTB毗鄰PH，主要來識(shí)別位于胰島素受體β亞基近膜區(qū)的天冬酰胺-脯氨酸-谷氨酸-酪氨酸磷酸化（NPEpY）序列；C末端變異較大、保守性較差，具有多個(gè)酪氨酸磷酸化位點(diǎn)，可與包含Src同源結(jié)構(gòu)域（SH2結(jié)構(gòu)域）的蛋白分子特異性結(jié)合，如磷脂酰肌醇3激酶（Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）的調(diào)節(jié)亞基p85，酪氨酸激酶Fyn和Csk，酪氨酸蛋白磷酸化酶SHP-2/Syp，以及一些小的適配分子如生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白2（Grb-2）、Crk和Nck等。這些蛋白被磷酸化激活后，可啟動(dòng)級(jí)聯(lián)信號(hào)反應(yīng)，主要激活3條信號(hào)通路：PI3K信號(hào)通路[9]、CAP/Cb1/Tc10信號(hào)通路[10]和Ras MAPK信號(hào)通路[11]。6個(gè)成員的整體結(jié)構(gòu)類似，均由PH、PTB及C末端結(jié)構(gòu)域組成，但在組織分布、表達(dá)、亞細(xì)胞分布、與含SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白分子的相互作用等方面又呈現(xiàn)差異性，使得6種IRS蛋白具有不同的生物學(xué)特性。

1.1 IRS-1的功能與2型糖尿病

IRS-1最早被發(fā)現(xiàn)存在于包括小鼠肝臟、脂肪在內(nèi)的多種組織中，是胰島素受體底物家族中最經(jīng)典的成員[12]。人類IRS-1基因位于染色體2q36-37，其編碼產(chǎn)物IRS-1是調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)通路的關(guān)鍵物質(zhì)，分子量為185 kDa。IRS-1分布較廣，在胰島素作用的所有外周組織和器官，如骨骼肌、脂肪、肝臟等均有分布，但主要在骨骼肌表達(dá)。IRS-1介導(dǎo)胰島素在外周組織代謝、細(xì)胞增殖分化效應(yīng)中發(fā)揮重要作用，其表達(dá)不足或者磷酸化異常均會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗。

Morino K等[13]的研究納入了具有2型糖尿病家族史的胰島素抵抗患者，對(duì)其肌肉細(xì)胞的線粒體功能進(jìn)行研究。研究發(fā)現(xiàn)，與正常組比較，2型糖尿病家族史的患者的骨骼肌葡萄糖攝取率降低了60%，線粒體密度降低了38%，脂質(zhì)密度提高了60%，與之對(duì)應(yīng)的IRS-1的Ser312、Ser636磷酸化水平提高了50%，Akt的磷酸化水平下降了60%，提示IRS-1的功能異常與胰島素抵抗的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。

1.2 IRS-2的功能與2型糖尿病

IRS-2蛋白最初是由Sun XJ等[14]從小鼠骨髓組織中提取分離的，稱為4PS；通過結(jié)構(gòu)比對(duì)發(fā)現(xiàn)，4PS與IRS-1的羧基端有35%完全相同，大約有20 個(gè)定位相似的酪氨酸磷酸化位點(diǎn)。此外，該研究還報(bào)道，通過小鼠功能學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，4PS具有與IRS-1類似的功能，均在組織代謝、細(xì)胞增殖分化效應(yīng)中發(fā)揮重要作用。因4PS與IRS-1具有高度保守的結(jié)構(gòu)和一些共同的功能，故定名為IRS-2。人類IRS-2的編碼基因位于染色體13q8.6，含有2個(gè)外顯子和1個(gè)跨距至少為4.2 kb的內(nèi)含子，編碼的IRS-2分子量為190 kDa，在胰島素抵抗、2型糖尿病的發(fā)生中起著極其重要的作用。IRS-2分布于全身各組織細(xì)胞，包括骨骼肌、心、肝、肺、腦、胰腺、脾、腎等，尤其在肝和胰島B細(xì)胞中大量表達(dá)。

Withers DJ等[15]研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)敲除IRS-1和IRS-2基因，小鼠會(huì)出現(xiàn)胰島素抵抗，胰島B細(xì)胞數(shù)目減少，顯現(xiàn)出糖尿病樣癥狀；敲除IRS-1，保留IRS-2基因，小鼠也出現(xiàn)胰島素抵抗現(xiàn)象，但胰島B細(xì)胞代償性分泌增強(qiáng)、數(shù)目增加，未發(fā)生糖尿病；保留IRS-1，敲除IRS-2基因，小鼠則出現(xiàn)2型糖尿病的系列癥狀，包括胰島素抵抗、胰島B細(xì)胞數(shù)目減少、分泌功能降低、血糖升高。研究結(jié)果表明，一旦IRS-2的表達(dá)出現(xiàn)異常，機(jī)體將很快出現(xiàn)糖尿病樣癥狀，說明IRS-2功能異常在2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。

1.3 IRS-3的功能與2型糖尿病

1992年，Lavan BE等[16]在小鼠脂肪細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)一種分子量為60 kDa的蛋白質(zhì)，稱之為pp60。研究發(fā)現(xiàn)，在胰島素刺激下，pp60會(huì)發(fā)生酪氨酸磷酸化，并與PI3K的調(diào)節(jié)亞基p85結(jié)合。1997年，Lavan BE等[17]通過結(jié)構(gòu)比對(duì)發(fā)現(xiàn)，pp60與IRS-1和IRS-2的結(jié)構(gòu)同源性很高，其PH含100個(gè)氨基酸，與IRS-1和IRS-2的結(jié)構(gòu)相似性分別為50%和45%；PTB由115個(gè)氨基酸組成，與IRS-1和IRS-2的同源性能達(dá)到48%和53%。基于實(shí)驗(yàn)結(jié)果，Lavan BE等[17]正式提出，pp60是胰島素受體家族的一位新成員，命名為IRS-3。除了在最初分離的脂肪組織中有分布之外，在大鼠許多其他組織包括卵巢、肝、下丘腦、肺、睪丸、骨骼肌等都發(fā)現(xiàn)有IRS-3的表達(dá)。

Kaburagi Y等[18]以IRS-1基因敲除的小鼠為研究模型，對(duì)脂肪細(xì)胞中IRS-3與IRS-1之間的關(guān)系進(jìn)行了考察。研究結(jié)果顯示，在IRS-1基因敲除的小鼠中，胰島素刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的能力能夠保留50%，該信號(hào)通路的部分恢復(fù)主要依賴于IRS-3的磷酸化，而與IRS-2的磷酸化無關(guān)。Escribano O等[19]在IRS-2基因敲除的棕色脂肪細(xì)胞中的研究發(fā)現(xiàn)，胰島素刺激葡萄糖的攝取主要依賴于IRS-3/PI3K/PKC信號(hào)通路。Zhou L等[20]在IRS-3過表達(dá)的小鼠脂肪細(xì)胞中的研究也發(fā)現(xiàn)，即使在沒有胰島素刺激的情況下，IRS-3過表達(dá)也能夠最大程度地促進(jìn)GLUT-4向細(xì)胞膜表面的募集，發(fā)揮糖代謝的促進(jìn)作用。但Tsuruzoe K等[21]在IRS-3過表達(dá)的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中的研究結(jié)果卻表明，過高的IRS-3的表達(dá)會(huì)抑制IRS-1和IRS-2的磷酸化，降低IRS-2的蛋白水平，進(jìn)而損害IRS-1和IRS-2介導(dǎo)的信號(hào)通路。IRS-3與2型糖尿病的相關(guān)性正在研究之中，目前并沒有得出有說服力的結(jié)果。

1.4 IRS-4的功能與2型糖尿病

IRS-4是一種分子量為160 kDa的蛋白質(zhì)，由Lavan BE等[22]發(fā)現(xiàn)存在于人胚胎腎293細(xì)胞（HEK 293）中，最初被稱為PY160。通過結(jié)構(gòu)比對(duì)Lavan BE等[22]發(fā)現(xiàn)，PY160與IRS-1、IRS-2、IRS-3相似性很高，認(rèn)為PY160是胰島素受體家族的一位新成員，命名為IRS-4。其PH由120個(gè)氨基酸組成，與IRS-1、IRS-2、IRS-3的同源性分別為49%、50%、43%；其PTB含有101個(gè)氨基酸，與IRS-1、IRS-2和IRS-3的同源性分別為66%、62%和43%。在大鼠心、肝、腎和胰島等組織中均發(fā)現(xiàn)有IRS-4表達(dá)，此外還被發(fā)現(xiàn)存在于人的卵巢和前列腺中，推測(cè)其可能參與機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育和分化調(diào)節(jié)。亞細(xì)胞水平分析發(fā)現(xiàn)，大約50%的IRS-4分布于細(xì)胞膜上，其生理功能與下游PI3K和Grb2密切相關(guān)。

IRS-4與糖尿病的相關(guān)性尚不明確。Zhou L等[20]以小鼠脂肪細(xì)胞為模型細(xì)胞，考察IRS-3和IRS-4過表達(dá)時(shí)胰島素作用下的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT4的功能變化，結(jié)果表明，IRS-4與IRS-3均能促進(jìn)胰島素刺激下GLUT4的遷移。在IRS-4過表達(dá)的脂肪細(xì)胞中，GLUT4從細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞膜的募集量是正常細(xì)胞的1.3倍，并且不受胰島素水平的影響。但Tsuruzoe K等[21]在IRS-4過表達(dá)的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻指出，同IRS-3一樣，過高的IRS-4磷酸化也會(huì)顯著抑制IRS-1和IRS-2的磷酸化，并降低IRS-2的表達(dá)，影響IRS-1和IRS-2介導(dǎo)的信號(hào)通路。張垚等[23]認(rèn)為，IRS-3和IRS-4基因表達(dá)量的提高，有可能導(dǎo)致胰島素抵抗，發(fā)生糖尿病，推測(cè)認(rèn)為該作用與垂體中IRS-4表達(dá)量的升高有關(guān)。IRS-4水平上調(diào)，導(dǎo)致垂體細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性下降，由垂體分泌的胰島素釋放調(diào)節(jié)激素釋放異常，導(dǎo)致胰島素分泌異常，進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病尤其是1型糖尿病和高胰島素血癥的發(fā)生，但該設(shè)想僅停留在理論階段，尚未得到試驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐。

1.5 IRS-5和IRS-6的功能與2型糖尿病

Cai D等[24]于2003年通過Northern分析發(fā)現(xiàn)了IRS家族的兩個(gè)新成員：IRS-5和IRS-6，并且通過組織分布研究指出，IRS-5在人的腎和肝中表達(dá)量最高，而IRS-6主要表達(dá)于人的肌肉組織中。從蛋白結(jié)構(gòu)上分析，二者均具有典型的PH、PTB和C末端結(jié)構(gòu)域，但是基因序列長(zhǎng)度明顯短于IRS-1、IRS-2、IRS-3、IRS-4。結(jié)構(gòu)比對(duì)發(fā)現(xiàn)，IRS-5與IRS-6之間同源性很高，二者的PH同源性為60%，PTB同源性達(dá)到76%。與之相比，IRS-5、IRS-6與IRS家族其他4個(gè)成員（IRS-1、IRS-2、IRS-3、IRS-4）之間的同源性相對(duì)較低：IRS-5與IRS-1、IRS-2、IRS-3、IRS-4的PH同源性在15%～22%，PTB同源性在20%～22%；IRS-6與IRS-1、IRS-2、IRS-3、IRS-4的PH同源性在14%～25%，PTB同源性在21%～23%。根據(jù)Cai D等[24]的組織分布研究結(jié)果不難發(fā)現(xiàn)，IRS-5和IRS-6主要分布于機(jī)體糖原合成、儲(chǔ)存和葡萄糖代謝的主要場(chǎng)所，也是2型糖尿病發(fā)病和治療的重要靶器官，提示二者與2型糖尿病具有很強(qiáng)的相關(guān)性。

Cai D等[24]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，胰島素刺激下，IRS-5和IRS-6均能發(fā)生酪氨酸磷酸化，但磷酸化動(dòng)力學(xué)方面呈現(xiàn)差異：IRS-5在胰島素刺激下，2 min內(nèi)就能迅速磷酸化并保持平穩(wěn)水平，而IRS-6的磷酸化則要慢得多（約40 min）。二者磷酸化后均未能在激活PI3K活性的通路中起到相應(yīng)的作用，但是卻能介導(dǎo)胰島素作用的促有絲分裂作用。Versteyhe S等[25]對(duì)IRS-5和IRS-6在胰島素信號(hào)通路中的作用考察結(jié)果顯示，在胰島素刺激下，IRS-5和IRS-6的磷酸化水平非常低，認(rèn)為其為胰島素受體的不良底物，對(duì)其在胰島素信號(hào)通路中的作用提出質(zhì)疑。由于相應(yīng)抗體的缺乏，對(duì)于IRS-5和IRS-6的研究尚停留在mRNA的層面上，蛋白功能方面有待于進(jìn)一步研究，二者與2型糖尿病之間的關(guān)系還需要更深入的探索。

2 IRS家族的基因突變與2型糖尿病

伴隨著對(duì)IRS基因組研究的不斷深入，多個(gè)IRS基因多態(tài)性位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著舉足輕重的作用。

2.1 IRS-1的基因突變與2型糖尿病

在IRS家族6個(gè)成員中，以IRS-1和IRS-2的基因多態(tài)性與2型糖尿病的相關(guān)性研究最多，其中最常見是IRS-1第972位密碼子GGG→AGG單核苷酸多態(tài)性，引起甘氨酸→精氨酸替換，即Gly972Arg多態(tài)性[2-4]。在正常人群中，IRS-1第972位密碼子突變的發(fā)生率為5%，而在2型糖尿病患者中，Gly972Arg突變攜帶率高達(dá)10%[26]。IRS-1第972位的密碼子基因型檢測(cè)結(jié)果顯示，若母親為糖尿病患者或孕期患有妊娠高血糖，子女?dāng)y帶Gly972Arg突變基因的幾率遠(yuǎn)高于非糖尿病組（23.81%）[2]。Zhang C等[27]對(duì)4項(xiàng)相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析指出，Gly972Arg突變與2型糖尿病的發(fā)病相關(guān)，其攜帶者罹患2型糖尿病的幾率顯著高于野生型攜帶者（P=0.027）。Dziwura J等[28]選取了115位既往未經(jīng)治療的原發(fā)性高血壓受試者，進(jìn)行了連續(xù)7 d的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶Gly972Arg突變的受試者具有較高水平的總低密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯，并且胰島素抵抗風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（OR=11.42，P=0.000 1）。

除了Gly972Arg這一常見突變外，IRS-1還被發(fā)現(xiàn)存在很多潛在的、可能與2型糖尿病發(fā)生相關(guān)的基因突變，并且分布呈現(xiàn)種族差異性。對(duì)墨西哥2型糖尿病的患者進(jìn)行序列比對(duì)發(fā)現(xiàn)了4種單核苷酸的錯(cuò)義突變，包括Ala94Thr、Ala512Pro、Ser892Gly、Gly971Arg，突變率分別為0.9%、1.7%、1.7%、4.3%[29]。在土耳其2型糖尿病的患者序列比對(duì)中發(fā)現(xiàn)了3種錯(cuò)義突變，分別為Ala512Pro、Ser892Gly、Gly972Arg[30]。盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)IRS-1存在眾多突變類型，但以上研究均提示，這些突變與2型糖尿病的相關(guān)性不大[29-30]。分析原因，筆者認(rèn)為可能與突變率低、研究群體小有關(guān)。

2.2 IRS-2的基因突變與2型糖尿病

在對(duì)中國和荷蘭2型糖尿病患者的IRS-2基因型進(jìn)行測(cè)定后發(fā)現(xiàn)，與正常組比較，糖尿病患者的IRS-2編碼基因存在多種突變類型，包括在以29～36位密碼子為中心的Asn重復(fù)序列中插入AAC、Ala157Thr取代、Leu647Val取代、Gly1057Asp多態(tài)性，此外還觀察到6個(gè)沉默變體（CGC147CGG、CCC155CCG、GCC156GCT、AGT723AGC、TGT816TGC和CCC829CCT）[31]。然而各種突變類型與2型糖尿病的關(guān)系尚不明確。在IRS-2的眾多突變體中，Gly1057Asp多態(tài)性分布最廣泛[5-7]，研究也最多。Bodhini D等[32]考察了印第安人IRS-2的Gly1057Asp多態(tài)性與2型糖尿病的發(fā)病率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在肥胖人群中Asp/Asp突變純合體攜帶者的糖尿病患病率明顯高于Gly/X攜帶者（OR=2.19，P=0.000 07），其患病危險(xiǎn)性依賴于肥胖程度。在對(duì)中國漢族人和日本大和族人的研究中也發(fā)現(xiàn)，IRS-2的Gly1057Asp多態(tài)性和肥胖是發(fā)生胰島素抵抗的重要危險(xiǎn)因素[33-34]。以上研究均證實(shí)，IRS-2第1 057位基因突變聯(lián)合肥胖是誘導(dǎo)胰島素抵抗的重要因素。

然而，對(duì)于Gly1057Asp多態(tài)性與2型糖尿病的相關(guān)性的研究結(jié)論并不一致。Ouederni TB等[35]通過對(duì)突尼斯人的研究認(rèn)為，IRS-2的Gly1057Asp多態(tài)性與2型糖尿病的發(fā)病無關(guān)。

2.3 IRS家族其他成員的基因突變與2型糖尿病

IRS-3和IRS-4也被發(fā)現(xiàn)存在多種變異類型[36-37]，包括IRS-3的rs117078492單核苷酸突變，IRS-4的rs1801164、rs80131334、rs41307415、rs73253702、rs1801162、rs2073114和r107863596單核苷酸突變。但這些突變類型與2型糖尿病的關(guān)系未見報(bào)道。IRS-5和IRS-6的研究處于起步階段，目前還沒有關(guān)于二者基因多態(tài)性的相關(guān)研究。

3 結(jié)語

伴隨著人們生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，2型糖尿病的發(fā)病人數(shù)逐年增加。2017年11月14日，國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布了第8版全球糖尿病地圖[38]。IDF的最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2017年全球糖尿病患病人數(shù)已達(dá)到4.25億，僅一年死于糖尿病相關(guān)疾病的患者人數(shù)已達(dá)到400萬，預(yù)計(jì)到2045年，糖尿病患者人數(shù)可能增至6.29億。嚴(yán)峻的醫(yī)療形勢(shì)對(duì)糖尿病藥物的研發(fā)提出了更高的要求。通過對(duì)糖尿病發(fā)病機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)新的作用靶點(diǎn)，開發(fā)新型藥物成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。

IRS家族是胰島素信號(hào)通路的關(guān)鍵物質(zhì)。通過對(duì)近年來國內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)行歸納可以發(fā)現(xiàn)，IRS-1和IRS-2的功能異常是導(dǎo)致胰島素抵抗的重要因素，在2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展過程中起到了非常重要的作用，具有成為2型糖尿病治療靶標(biāo)的潛力。IRS-3和IRS-4也被發(fā)現(xiàn)與2型糖尿病的發(fā)病相關(guān)，但該觀點(diǎn)存在爭(zhēng)議，還需要進(jìn)一步的研究探討。由于IRS-5和IRS-6發(fā)現(xiàn)較晚，研究尚不深入，僅從組織分布的角度推測(cè)二者與2型糖尿病具有相關(guān)性，有待后續(xù)功能學(xué)數(shù)據(jù)的支撐。

基因多態(tài)性的研究結(jié)果表明，IRS家族成員存在多種基因突變類型，其中以IRS-1的Gly972Arg和IRS-2的Gly1057Asp突變發(fā)生率最高。IRS-1的Gly972Arg突變被證明與2型糖尿病的發(fā)病呈正相關(guān)性，而IRS-2的Gly1057Asp突變聯(lián)合肥胖被指出是誘導(dǎo)胰島素抵抗的重要因素，但該觀點(diǎn)還沒有得到一致性的結(jié)論。已報(bào)道的IRS家族其他突變類型還有很多，包括IRS-1的Ala94Thr、Ala512Pro和Ser892Gly突變，IRS-2的ACC、Ala157Thr和Leu647Val突變等，這些突變類型與2型糖尿病的關(guān)系也不乏相關(guān)的報(bào)道，但爭(zhēng)議較大[29-31]，尚需開展多人種、大樣本量的研究來提供數(shù)據(jù)支撐。對(duì)IRS家族成員的結(jié)構(gòu)、功能和基因多態(tài)性的研究，有助于闡明胰島素抵抗及糖尿病的發(fā)病機(jī)制，為2型糖尿病的治療提供新的靶點(diǎn)。盡管目前的研究已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，但研究尚不全面，各成員及其突變位點(diǎn)與2型糖尿病的相關(guān)性仍需要在擴(kuò)大的人群中進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證試驗(yàn)。

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（收稿日期：2017-04-21 修回日期：2017-12-15）

（編輯：余慶華）