色瑞替尼治療間變性淋巴瘤激酶陽性非小細胞肺癌的研究概況

鄒子元　郭文杰　張小利　范栗瑜　許信杰　陳雅婷　羅鵬

中圖分類號 R979.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）03-0424-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.03.32

摘 要 目的：綜述色瑞替尼治療間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性非小細胞肺癌（NSCLC）的研究概況。方法：以“非小細胞肺癌”“間變性淋巴瘤激酶抑制劑”“色瑞替尼”“Non-small cell lung cancer”“Ceritinib”作為關鍵詞，查閱中國知網、PubMed數據庫截止至2017年6月的文獻，就色瑞替尼治療ALK陽性NSCLC的藥效學、藥動學、臨床療效、安全性等的研究進行整理分析和歸納總結。結果與結論：共檢索到英文文獻1 464篇，中文文獻127篇，其中有效文獻27篇。色瑞替尼為ALK的高效抑制劑，能有效克服第一代ALK克唑替尼的部分耐藥突變；其多次給藥后呈非線性藥動學特征，不建議與細胞色素P4503A的強抑制劑和誘導劑聯用。與化療和克唑替尼比較，色瑞替尼顯著延長了患者的中位無進展生存期與總生存期，其透過顱內濃度高于克唑替尼；最常報道的不良事件是腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛和食欲下降，通常為1～2級，可通過降低劑量減少不良事件的發生，較少引起治療中止。色瑞替尼可作為ALK陽性、經克唑替尼治療后疾病進展或不能耐受的晚期NSCLC患者的治療方案。

關鍵詞 色瑞替尼；間變性淋巴瘤激酶陽性非小細胞肺癌；抑制劑

2015年，我國肺癌發病及死亡人數分別為 73.33萬、61.02萬，居全國癌癥發病率及病死率首位[1]。非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的80%[2]。大部分NSCLC患者診斷時已達局部晚期或發生轉移，錯失手術時機，預后較差[3]。隨著腫瘤發病機制及分子生物學的研究進展，腫瘤的藥物治療也漸趨呈現多樣化和個體化的趨勢。分子靶向藥物作為一種新型治療藥物，與傳統化療藥物相比，增強了對具有特定分子分型的腫瘤的殺傷力，并降低了對正常細胞的毒副作用，已成為NSCLC藥物治療的研究熱點。間變性淋巴瘤激酶（Anaplastic lymphoma kinase，ALK）是一種酪氨酸激酶，ALK在NSCLC患者中的陽性率約為4%～5%[4]。第一代ALK抑制劑（ALK inhibitor，ALKi）克唑替尼是全球首個棘皮動物微管樣蛋白4（Echinoderm microtubule-associated protein-like 4，EML4）-ALK融合基因抑制劑，然而受EML4-ALK的腺苷三磷酸（ATP）結合位點附近基因突變、基因擴增、信號通路的旁路激活[如Hsp90、表皮生長因子受體（EGFR）、K-Ras等信號通路] 、肺癌腦轉移等因素影響，大部分患者在使用克唑替尼約 8 個月后出現耐藥[5]，上述限制因素導致了第二、三代ALKi的研發與發展[6]。

第二代ALKi色瑞替尼和艾樂替尼在克唑替尼原有治療效果上延長了患者的中位無進展生存期，并對中樞神經系統轉移患者的顱內病灶具有良好的控制作用，已被美國FDA和歐洲藥品管理局（EMA）[7-8]批準于2014年上市，用于治療ALK陽性、經克唑替尼治療后疾病進展或不能耐受的晚期或轉移性NSCLC患者，目前該藥未在中國上市。鑒于此，筆者查閱近年來國內外相關文獻，以“非小細胞肺癌”“間變性淋巴瘤激酶抑制劑”“色瑞替尼”“Non-small cell lung cancer”“Ceritinib”作為關鍵詞，查閱中國知網、PubMed數據庫截止至2017年6月的文獻，共檢索到英文文獻1 464篇，中文文獻127篇，有效文獻27篇。本文就色瑞替尼治療ALK陽性NSCLC的藥效學、藥動學、臨床療效、安全性的研究進行歸納和總結。

1 藥效學

1.1 色瑞替尼的作用機制

色瑞替尼為ALK的高效抑制劑（競爭性抑制ALK的ATP結合位點），體外試驗中測得其半數抑制濃度僅200 pmol/L[9]。色瑞替尼的主要作用機制是抑制ALK及其參與細胞增殖調控的下游信號通路（如JAK-STAT3、MEK-ERK、mTOR和PI3K-AKT）相關蛋白（如STAT3、ERK、ribosomal S6和AKT）的磷酸化[7，10]。色瑞替尼顯著抑制表達融合蛋白EML4-ALK或NPM-ALK的ALK陽性細胞系的增殖，但在由EGFR、HER2、KRAS或PI3K構成致癌驅動的細胞系中無抑制活性[7-8，10]。體外激酶抑制研究結果表明，色瑞替尼對ALK的抑制活性約是克唑替尼的20倍。在一項鼠腫瘤異種移植實驗中，色瑞替尼也對EML4-ALK陽性腫瘤有抑制作用，并表現出劑量依賴性[9-10]。

1.2 可被色瑞替尼抑制的ALK耐藥突變類型

色瑞替尼可逆轉克唑替尼所致獲得性耐藥。體外研究表明，色瑞替尼能高效抑制在使用克唑替尼后發生了常見ALK耐藥突變（L1196M、G1269A、S1206Y、F1174L和V1180L）的細胞系，但對發生了罕見ALK耐藥突變（如C1156Y、G1202R、1151T-ins、L1152R和F1174C）的細胞系則無明顯作用，此結果在鼠腫瘤異種移植實驗中也得到部分證實[10-11]。然而，也有相反的證據，如在一項既往接受AKLi治療、AKL陽性NSCLC患者參與的Ⅰ期臨床試驗（ASCEND-1）中，納入該研究前已發生 AKL耐藥突變的7例患者中有6例在接受色瑞替尼治療后有臨床獲益，這些患者的突變類型包括常見及罕見突變[12]。

1.3 色瑞替尼所致獲得性耐藥突變類型

色瑞替尼相比其他ALKi的優勢在于能克服克唑替尼和艾樂替尼共有的ALK耐藥突變（I117IT和V1180L）[13]。與其他靶向藥物類似，臨床試驗中檢測到色瑞替尼最終不可避免地引起ALK次級突變（主要為F1174和G1202）[10]。然而，在臨床前研究中未檢測到次級突變，因此旁路信號途徑的激活也可能是其主要的耐藥機制，特別是NRG1-HER3-EGFR軸的激活。NRG1是HER3的配體，可激活EGFR途徑，其在耐色瑞替尼的細胞系中有所增加[14]。另外，P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）的過表達似乎也與色瑞替尼耐藥有關[15]。

2 藥動學

色瑞替尼的口服吸收率≥25%，但尚無人體的絕對生物利用度數據[8]。在口服推薦劑量（750 mg）的NSCLC患者中，色瑞替尼達峰時間約為6 h，每日口服750 mg色瑞替尼15 d后血藥濃度達到穩態，給藥 3 周后血藥濃度的累積比為6.2[7-8]。在單次口服劑量50～750 mg范圍內，藥物峰濃度（cmax）的增加與劑量呈正相關[16]。另外，高脂飲食能增加色瑞替尼的生物利用度，在餐后立即服用500 mg或750 mg色瑞替尼的藥-時曲線下面積（AUC）相比禁食狀態下服藥大幅提高（AUC0→∞增加54%～73%）。因此，為降低不良反應的發生風險，一般建議患者在空腹狀態下服用色瑞替尼，且不推薦餐后2 h內用藥[17]。

色瑞替尼與人血漿蛋白結合率在體外試驗中為97%，在全血與血漿中的濃度比為1.35[7-8]。單次口服 750 mg 色瑞替尼，表觀分布容積為4 230 L[7]。色瑞替尼在大鼠中的血-腦濃度比例約為15%，在人體中尚無此項數據[8]。單次口服750 mg色瑞替尼后，測得其在血漿中主要以原型藥物（82%）存在，另發現11種下游代謝物以低水平（均≤2.3%）存在，排泄數據表明92.3%的色瑞替尼經糞便排泄，在糞便中檢測出占總給藥量68.0%的母體藥，另有1.3%隨尿液排泄[7-8]。同劑量給藥后的平均血漿半衰期為41 h，表觀清除率為88.5 L/h[7]。色瑞替尼多次給藥后血漿清除率較單次給藥降低，穩態表觀清除率為33.2 L/h，呈現非線性藥動學特征。

色瑞替尼生物轉化的一相反應主要涉及單加氧、O-脫烷基化或N-甲酰化反應，二相反應為葡糖醛酸化或脫氫反應，色瑞替尼的代謝清除主要通過細胞色素P450（CYP）3A[7-8]。

群體藥動學研究結果顯示，患者的年齡、性別、種群和體質量對色瑞替尼的AUC并無影響，且對輕/中度腎損傷患者不需要調整起始劑量，可能與色瑞替尼主要通過肝代謝清除有關，目前暫無重度腎損傷和中/重度肝損傷患者的藥動學數據，暫不推薦此類患者服用[7-8]。

色瑞替尼是CYP3A的底物，因此不建議色瑞替尼與CYP3A的強抑制劑和誘導劑聯用，包括能抑制CYP3A4的葡萄柚汁液[7-8]。如因臨床需要無法避免與CYP3A4抑制劑聯用，則建議將色瑞替尼的給藥劑量降至正常劑量的1/3[7-8]。色瑞替尼的溶解度隨著pH的增加而減弱，與質子泵抑制劑聯合給藥，其生物利用度也將降低，然而質子泵抑制劑在ALK陽性晚期NSCLC患者亞組中并未產生有臨床意義的AUC減少[7]。色瑞替尼同樣也是P-gp的底物，若與P-gp抑制劑聯合給藥，色瑞替尼的濃度可能增加，故需監測不良反應以控制給藥劑量[8]。 目前，臨床前數據表明，P-gp/ABCB1和BCRP/ABCG2轉運蛋白可能限制了色瑞替尼在大腦中的積累[18]。

治療濃度的色瑞替尼能抑制CYP3A、CYP2C9、CYP2A6和CYP2E1，因此會減少上述酶的底物藥物的清除，若與色瑞替尼聯合給藥，會增加聯用藥物的AUC，故一般不建議與治療窗較窄的CYP3A和CYP2C9底物藥物聯用，若因臨床需要無法避免時，建議調整聯用藥物的給藥劑量[7-8]。此外，色瑞替尼與口服避孕藥聯用時，其血藥濃度和療效也會降低[8]。

3 色瑞替尼治療NSCLC的臨床療效

3.1 色瑞替尼的隨機臨床試驗及其結局指標

ASCEND系列試驗是色瑞替尼相關的全球多中心隨機試驗，其中ASCEND-1、ASCEND-2和ASCEND-3為單臂試驗。ASCEND-1的受試人群按照是否接受過克唑替尼治療來分組，并確立了色瑞替尼的最大耐受劑量（750 mg/d）[19]；ASCEND-2的招募對象為已接受過化療并發生克唑替尼耐藥事件的患者[20]；ASCEND-3正式將色瑞替尼作為一線治療方案進行研究[21]；ASCEND-4[22]為對照試驗，比較色瑞替尼與化療（培美曲塞聯合鉑類）的療效與安全性。結合ASCEND系列試驗以及另一項Ⅰ期臨床試驗結果[16]，筆者統計了口服色瑞替尼（750 mg/d）患者的臨床結局指標：總反應率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為33%～72%和74%～89%，而中位無進展生存期（PFS）和中位總生存期（OS）分別為6.9～18.4個月和14.9個月至以上。

3.2 色瑞替尼與化療的比較

ASCEND-4將376名受試者隨機分至色瑞替尼組（n=189）和化療組（培美曲塞聯合鉑類，n=187）[22]。結果顯示，色瑞替尼的一線治療使得ALK陽性NSCLC患者的中位無進展生存期顯著延長（16.6個月 vs. 8.1個月）；化療組的中位總生存期為26.2個月[95%置信區間（CI）：大于22.8個月），而色瑞替尼組的隨訪期生存數據不足以計算中位總生存期（95%CI：大于29.3個月）。24個月時，色瑞替尼組和化療組的總生存率分別為70.6%[95%CI（62.2，77.5）]和58.2%[95%CI：（47.6，67.5）]。其他次要結局指標則反映了ALK陽性NSCLC患者對色瑞替尼的響應具有迅速、長程的特點，中位應答時間（Time to response，TTR）在色瑞替尼組為6.1周[四分位距（IQR）：（5.9，6.7）；n=137]，在化療組為13.4 周 （IQR：（11.1，29.7）；n=50），且色瑞替尼組的中位反應持續時間明顯長于化療組，分別為23.9個月（95%CI：大于16.6個月）和11.1個月[95%CI（7.8個月，16.4個月）]。

3.3 色瑞替尼對ALK陽性NSCLC中樞神經系統轉移患者的療效

研究表明，ALK陽性NSCLC患者中樞神經系統（Central nervous system，CNS）轉移的發生率約為20%～50%，其中85%轉移至大腦，15%轉移至小腦，5%轉移至腦干[23]。肺癌CNS轉移患者中，10%～25%的患者在診斷時確診為腦轉移，40%～50%的患者則在疾病治療過程活檢時確診。色瑞替尼能夠透過血腦屏障，腦脊液中藥物濃度約占血漿濃度的15%，其對ALK陽性NSCLC伴CNS轉移患者有顯著的療效，而克唑替尼透過血腦屏障的能力較弱，腦脊液濃度僅占血漿濃度的0.26%，導致其對ALK陽性NSCLC的CNS轉移患者療效有限。

在ASCEND-2、ASCEND-3和ASCEND-4中均報道了AKL陽性伴CNS轉移NSCLC患者的臨床結局指標。顱內療效的主要結局指標為顱內總反應率（OIRR）和顱內疾病控制率（IDCR）。腦轉移陽性患者在ASCEND-2、ASCEND-3和ASCEND-4中的OIRR分別為39.4%（22.9%～57.9%）、58.8%（32.9%～81.6%）和72.7%（49.8%～89.3%），在ASCEND-2、ASCEND-3和ASCEND-4中IDCR分別為84.8%、82.4%和86.3%[20-22]。OIRR在ASCEND-2中偏低的可能原因與受試者已接受過化療且對克唑替尼耐藥有關。

在ASCEND-4中比較了色瑞替尼與化療在ALK陽性NSCLC的CNS轉移患者中的療效。在CNS轉移陽性組中，總體色瑞替尼組的OIRR明顯高于化療組[72.7%（2例完全緩解，14例部分緩解） vs. 27.3%（2例完全緩解，4例部分緩解）]，色瑞替尼組經24周治療后的顱內臨床獲益率為86.4%[95%CI：（65.1%，97.1%）]，而化療組為50.0%[95%CI（28.2%，71.8%）]，色瑞替尼對CNS轉移陽性患者的療效和反應持續時間均優于化療[22]。另外，在ASCEND-4中還比較了色瑞替尼與化療對未放療的CNS轉移陽性患者的療效，以排除放療的干擾因素，結果在未接受過放療的CNS轉移陽性組中，色瑞替尼組的OIRR明顯高于化療亞組[69.2%（2例完全緩解，7例部分緩解） vs. 27.8%（2例完全緩解，3例部分緩解）][22]。

3.4 色瑞替尼與克唑替尼的比較

一項比較色瑞替尼與克唑替尼作為一線藥物的臨床試驗（PROFILE 1014）結果顯示，色瑞替尼與克唑替尼的總反應率基本相近（69.5% vs. 74.0%），但色瑞替尼組的中位無進展生存期顯著延長，這與色瑞替尼能夠抑制克唑替尼耐藥突變的作用機制吻合[24-25]。此外，色瑞替尼對腦轉移陽性NSCLC患者的療效明顯優于克唑替尼[26-27]。

4 安全性

4.1 色瑞替尼的不良反應

口服色瑞替尼在晚期NSCLC患者中的耐受性是可預測、可控的。在97%～100%的色瑞替尼受試者中出現過治療相關的不良事件[8]。在ASCEND-1、ASCEND-2和ASCEND-4中，色瑞替尼受試者中最常見不良事件（發生率>40%）為腹瀉（80%～87%）、惡心（69%～83%）、嘔吐（61%～66%）；最常發生的3～4級不良事件（發生率≥5%）為轉氨酶升高[丙氨酸轉氨酶（ALT）：17%～31%；天冬氨酸轉氨酶（AST）：5%～17%]、腹瀉（5%～6%）等[8]。與色瑞替尼相關的不良事件通常為1～2級，可通過中斷或減少藥物的劑量來緩解，且較少（2%）引起治療中止[19-20，22]。

在ASCEND-4中記錄了色瑞替尼組與化療組各不良事件的發生率，色瑞替尼組發生率較高的不良事件為腹瀉（85%）、惡心（69%）、嘔吐（66%）和轉氨酶（ALT：60%，AST：53%）升高，化療組發生率較高的不良事件為貧血（35%）[22]。

4.2 不良反應處理措施

4.2.1 消化道反應 與色瑞替尼相關的消化道不良事件導致約33%的患者劑量減少或中斷，且有消化道癥狀的患者中約85%的患者需要使用止吐藥或止瀉藥。然而，僅<1%的患者因消化道不良事件停用色瑞替尼[8]。因此，臨床應采取給予止吐藥、止瀉藥、補液等處理措施，如癥狀未緩解應暫停給藥至癥狀消失，再以150 mg的劑量恢復給藥[26]。

4.2.2 肝功能不良反應 與色瑞替尼相關的肝功能不良事件導致約33%的患者劑量減少或中斷[8]。當ALT或AST大于3倍正常值上限、總膽紅素大于2倍正常值上限時，應停止給藥至上述指標恢復至基線，由150 mg的劑量緩慢恢復至正常劑量；當ALT或AST大于5倍正常值上限、總膽紅素大于3倍正常值上限時，應終止色瑞替尼治療[26]。

4.2.3 QT間期延長 QT間期延長的發生與色瑞替尼有關，會增加室性心動過速和猝死的可能[8]。Meta分析顯示，6.5%的患者發生QT間期延長，但嚴重程度罕見達到3～4級（0.8%）者[8]。先天性QT間期延長綜合征患者應避免使用色瑞替尼，且在有相關心臟病、電解質異常或服用QT間期延長藥物的患者中，需進行周期性心電圖和電解質監測[7-8]。另外，存在少數色瑞替尼受試者（1.9%）的QT間期延長發展為心動過緩（包括竇性心動過緩）的現象，但嚴重程度均為1級[8]。因此，在色瑞替尼給藥期間應定期監測患者的血壓和心率，當QT間期> 500 ms時應停止給藥，直至QT間期恢復正常或<481 ms，然后由150 mg開始恢復給藥。當患者有充血性心力衰竭、緩慢性心律失常、電解質異常時，應停止給藥或降低劑量[26]。

4.2.4 肺炎或間質性肺炎 色瑞替尼治療引起的肺炎或間質性肺炎并不常見，但存在死亡病例，故建議監測色瑞替尼受試者的呼吸系統癥狀，一旦有任何等級的肺炎或間質性肺炎發生均應停止用藥[7-8]。

4.2.5 高血糖 據研究顯示，服用色瑞替尼的受試者中伴發高血糖者<10%，且未排除服用糖皮質激素引起高血糖的病例[8]。因此，在服用色瑞替尼和抗高血糖藥物之前應定期監測空腹血糖，如對高血糖癥患者采取降糖治療后血糖仍>13.9 mmol/L，則應停藥至血糖恢復，再以150 mg的劑量恢復給藥[7-8，26]。此外，約4.6%的色瑞替尼受試者發生了消化酶增加，其中0.4%的患者最終進展為胰腺炎[7-8]，因此在接受色瑞替尼治療前，還應監測受試者脂肪酶和淀粉酶水平。

4.3 色瑞替尼的用量

對于ALK陽性、發生過腫瘤進展或轉移且以前接受過克唑替尼但發生不耐受或耐藥的成年患者，推薦色瑞替尼劑量為750 mg/d，空腹（飯后2 h）服藥，且膠囊不宜咀嚼[7-8]。如果患者不能耐受300 mg/d劑量所產生的任何藥物不良反應，應當停止給藥；在未發生腫瘤進展或不可耐受的不良事件之前，只要有臨床獲益，均應持續治療[7-8，25]。

5 結語

綜上所述，色瑞替尼為ALK的高效抑制劑，能有效克服克唑替尼的部分耐藥突變，其局限性在于對發生了罕見ALK耐藥突變（如C1156Y、G1202R、 1151T-ins、L1152R和F1174C）的細胞系無明顯作用，且臨床試驗中檢測到色瑞替尼最終不可避免地引起ALK次級突變（主要為F1174和G1202）。色瑞替尼的推薦劑量為750 mg/d，空腹服藥，不建議與CYP3A的強抑制劑和誘導劑聯用。與化療和克唑替尼比較，色瑞替尼顯著延長了患者的中位無進展生存期與總生存期，色瑞替尼的透過顱內的濃度高于克唑替尼。在色瑞替尼受試者中最常報道的不良事件是腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛和食欲下降，與色瑞替尼相關的不良事件通常為1～2級，可通過降低劑量減少不良事件的發生，較少引起治療中止。目前，色瑞替尼被推薦作為ALK陽性、經克唑替尼治療后疾病進展或不能耐受的晚期NSCLC患者的治療方案，但仍需長期大樣本試驗進一步完善其臨床研究。

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（收稿日期：2017-06-19 修回日期：2017-08-14）

（編輯：陶婷婷/劉 萍）