用于治療痛風類中藥方劑對比別嘌呤醇治療痛風療效和安全性的系統評價

張紅陽　王洪玲　史亞夫　文樂　朱繼孝

中圖分類號 R453.9 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）03-0401-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.03.27

摘 要 目的：系統評價別嘌呤醇對比用于治療痛風類中藥方劑治療痛風的療效和安全性，為痛風的臨床治療提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、Embase、Medline、The Cochrane Library、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫和萬方數據庫，收集單用治療痛風類中藥方劑或與別嘌呤醇聯用（試驗組）對比單用別嘌呤醇（對照組）治療痛風療效（總有效率、尿酸水平）和安全性（不良反應發生情況）的隨機對照試驗（RCT），對符合納入標準的臨床研究進行資料提取后，采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0進行質量評價，Rev Man 5.3 統計軟件進行Meta分析。結果：共納入20項RCT，合計1 961例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組[OR=2.29，95%CI（1.84，2.84），P<0.001]，尿酸水平顯著低于對照組[MD=-27.99，95%CI（-33.04， -22.93），P<0.001]，差異均有統計學意義。試驗組患者不良反應發生率顯著低于對照組，差異有統計學性意義（P<0.05）。結論：單用治療痛風類中藥方劑或與別嘌呤醇聯用治療痛風的療效和安全性優于單用別嘌呤醇。

關鍵詞 別嘌呤醇；中藥方劑；痛風；系統評價；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate therapeutic efficacy and safety of allopurinol versus （vs.） TCM prescription for gout in the treatment of gout， and to provide evidence-based reference for clinical treatment of gout. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Medline， The Cochrane library， Chinese Journal Full-text Database （CJFD）， China Scientific Journal Database （CSJD） and Wanfang database， randomized controlled trials （RCTs） about therapeutic efficacy （total response rate，level of uric acid） and safety （the occurrence of ADR） of TCM prescription for gout alone or combined with allopuinol （trial group） vs. allopurinol （control group） in the treatment of gout were collected. After data extraction of clinical studies meeting inclusion criteria， Cochrane system evaluator manual 5.1.0 was used to evaluate the quality of included studies， and Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.3 statistical software. RESULTS： A total of 20 RCTs were included， involving 1 961 patients. Results of Meta-analysis showed that total response rate of trial group was significantly higher than that of control group [OR=2.29， 95% CI（1.84， 2.84）， P<0.001]， uric acid level was significantly lower control group [MD=-27.99， 95% CI（-33.04， -22.93）， P<0.001]， with statistical significance. The incidence of ADR in trial group was significantly lower than control group， with statistical significance （P<0.05）. CONCLUSIONS： Therapeutic efficacy and safety of TCM prescription are better than those of allopuinol for gout.

KEYWORDS Allopuinol； TCM prescriptions； Gout； Systematic review； Meta analysis

痛風是由單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關性關節病，與嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關，早期適當干預嘌呤代謝可延緩組織臟器損害。黃嘌呤氧化酶（XOD）是嘌呤核苷代謝途徑的限速酶，非嘌呤類前體物質在體內經過一系列的轉化及XOD的連續氧化可生成尿酸。因此，XOD可直接調控體內尿酸水平的高低。別嘌呤醇是以XOD作為作用靶點的XOD抑制藥，是目前用于臨床痛風治療的一線藥物，但存在較多嚴重的不良反應，如嚴重的皮膚黏膜損害、肝功能損傷、血細胞減少、腎功能損傷等[1-2]。中國傳統植物藥物及復方來源的XOD抑制藥，來源廣泛且毒性低，在有效阻止和延緩痛風、高尿酸血癥等疾病方面顯示了廣闊的應用前景。目前學者已研究了多種中草藥單方或復方的提取物及其不同部位對XOD的抑制活性[3]，此外，還報道了桑色素[4]、蘇木查爾酮、原蘇木素A[5]等大量化合物的體內外XOD抑制活性。雖然關于中藥方劑臨床治療痛風的文獻報道比較多，但大多數為經驗用藥，缺乏規范的試驗設計及可信度，因此難以被現代醫學廣泛認可。因此，筆者在本研究中探究用于治療痛風類中藥方劑治療痛風的循證依據，對別嘌呤醇對比此中藥方劑治療痛風的臨床療效及對尿酸水平的影響展開Meta分析，以期為臨床用藥提供參考，進一步促進中藥方劑對痛風治療的研究。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 納入文獻類型為隨機對照試驗（RCT），不限定是否采用盲法，語種限定為中、英文。

1.1.2 研究對象 納入的研究對象必須符合痛風性關節炎的臨床診斷標準[《中藥新藥治療痛風的臨床研究指導原則》《1977年美國風濕學會標準》《中藥新藥治療痛風的臨床研究指導原則》《1977年美國風濕學會標準》《2004年中華風濕病協會痛風標準》和《內科學》（第8版）等]，患者性別、種族和地域均不限。

1.1.3 干預措施 對照組患者使用別嘌呤醇；試驗組患者單用或在對照組治療基礎上加用用于治療痛風類中藥方劑，包括中藥湯劑口服、中藥顆粒沖服或中成藥、中藥成分。部分患者含有控制飲食、限制飲酒和高嘌呤食物的攝入等基礎治療。

1.1.4 療效標準及結局指標 西醫診斷標準采用美國風濕病協會1997年公布的診斷標準或其他相關診斷標準。中醫診斷標準則符合2016年版《中醫病證診斷療效標準》。結局指標至少包括以下的指標之一：①總有效率；②血尿酸水平；③不良反應發生率。

1.1.5 排除標準 ①動物實驗、專家經驗、個案報道、體外試驗等研究；②無對照組的臨床研究或與除別嘌呤醇外其他西藥聯用的臨床研究；③重復發表的文獻；④痛風并發其他疾病；⑤年齡在18歲以下及70歲以上患者；⑥孕婦、準備妊娠或準備懷孕的婦女；⑦近一周內服用過降尿酸藥物者；⑧原始研究不規范，有明顯錯誤的研究。

1.2 檢索策略

檢索年限為2000年1月1日-2016年9月30日。計算機檢索PubMed、Embase、Medline、The Cochrane Library、中國期刊全文數據庫（CJFD）、中文科技期刊數據庫（CSTD）和萬方數據庫。中文檢索詞：以包括“別嘌呤醇”或其別名“別嘌醇”為關鍵詞或者主題詞（#1），“痛風”為關鍵詞或者主題詞（#2），“中藥”為關鍵詞或者主題詞（#3）；檢索策略為#1 and #2 and #3。英文檢索詞包括：“Allopuinol”and “Gout”，采取自由詞檢索，同時根據參考資料追蹤查閱相關文獻，并通過計算機檢索及人工粗篩原閱讀全文的方式獲取文獻。

1.3 資料提取與質量評價

1.3.1 資料提取 由兩位研究者經統一培訓后按規范的評價方法對納入研究分別獨立進行資料提取及質量評價，逐篇閱讀初選文獻。首先閱讀題目及摘要，排除不符合納入標準的文獻。對可能符合納入標準的文獻通讀全文，不能確定是否納入時，通過第三方核定后提取信息。提取的文獻信息包括原文題目、作者、研究對象、研究方法、干預措施、結局指標。如遇分歧與第三方討論解決。

1.3.2 質量評價 采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險，包括：①隨機方法；②分配隱藏；③對研究對象是否采用盲法及盲法是否恰當；④干預實施者、結局測量者是否實施盲法；⑤結果數據的完整性，失訪/退出及意向性分析；⑥選擇性報告研究結果：對于不良反應、尿酸值等結果是否進行報道；⑦其他偏倚來源：包括資金來源等。由兩位評價者獨立進行方法學質量評價，如遇分歧與第三方討論解決。

1.4 統計學方法

采用Rev Man 5.3統計學軟件對所得數據進行Meta分析。二分類資料采用比值比（OR）為效應分析統計量；計量資料采用加權均數差（WMD）為效應分析統計量，區間估計采用95%置信區間（CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗。若各研究間有統計學異致性（P>0.05，I 2≤50%），則采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

按照相應檢索方法進行檢索后，初檢出相關文獻 8 766篇，剔重8 599篇，根據納入與排除標準，通過閱讀題目、摘要并進一步閱讀全文后，最終共納入20篇（項）RCT[6-25]，合計1 961例患者。納入的20項研究均為中文文獻，文獻檢索流程見圖1。

2.2 納入研究基本信息及方法學評價結果

納入研究基本信息詳見表1。

20項RCT中，1項采用隨機編碼法[7]，2項采用隨機數字表法[18，23]，其他研究均未提及隨機分組方法。所有研究均未提及分配隱藏。所有研究均對研究對象采用盲法，僅1項研究[7]對試驗人員采用盲法，其他研究未提及。僅2項研究結果數據完整[6，19]，有失訪調查。所有研究均未提及資金來源，因此存在測量偏倚的可能。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 18項研究（1 755例患者）報道了總有效率[6-9，11-13，15-25]，各研究間無統計學異質性（P=0.18，I 2=23%），采用固定效應模型合并效應量進行Meta分析。結果顯示，試驗組（Experimental）患者總有效率顯著高于對照組（Control），兩組比較差異有統計學意義[OR=2.29，95%CI（1.84，2.84），P<0.001]，詳見圖2。

根據中藥方劑的主要功效不同進行亞組分析，分別為四妙散及其類方組、祛邪泄濁類方劑組、扶正祛邪類方劑組。其總有效率的Meta分析結果見表2。

2.3.2 尿酸水平 14項研究（1 403例患者）報道了尿酸水平[6-10，12，15-21，24]，各研究間有統計學異質性（P<0.001， I 2=85%），采用隨機效應模型合并效應量進行Meta分析。結果顯示，試驗組患者尿酸水平顯著低于對照組，兩組比較差異有統計學意義[MD=-27.99，95%CI （-33.04，-22.93），P<0.001]，詳見圖3。

按“2.3.1”項下方法進行亞組分析，結果見表3。

2.4 安全性分析

共14項研究報道了不良反應[6-7，9-10，13-15，17-18，20-21，23-25]，其余研究未報道。結果，對照組出現24例胃腸道反應、16例藥疹、11例腹瀉、8例肝功能異常、3例神經系統反應、3例痛風急性發作、2例腹痛、2例血壓升高、1例尿潛血、1例脂肪肝、1例腎臟損傷，試驗組出現4例轉氨酶升高、3例胃腸道反應、2例藥疹、2例痛風急性發作、2例腹痛、1例尿等待、1例咯血、1例血壓升高及目赤、1例咽炎。結果試驗組患者不良反應發生率為2.2%（23/1 025），對照組為9.1%（80/876），經χ2檢驗，兩組患者不良反應發生率比較，差異有統計學意義（P<0.05）。

2.5 發表偏倚分析

20項研究經敏感性分析后未提示明顯差別，由此可見其結論較為穩定、可靠。選取總有效率為指標，繪制倒漏斗圖，結果提示總有效率的分布顯示基本對稱，提示發表偏倚較小，詳見圖4。

3 討論

在中醫學中，痛風屬于痹癥的范疇。中醫藥主張辨證論治和整體觀念，其不僅能有效緩解痛風發作時患者受到的痛苦，而且還可對機體內在平衡進行調節，從而達到降低血尿酸的目的。

Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組，尿酸水平顯著低于對照組；不良反應發生率顯著低于對照組。這些數據表明，與別嘌呤醇治療痛風相比，單用或加用中藥方劑的療效更為顯著，且不良反應的發生率更低。提示應加大對中藥方劑治療痛風的重視力度，并根據患者的實際情況針對性地選用不同的方劑。

近年來研制的新型非嘌呤類選擇性XOD抑制藥非布司他（Febuxostat），可快速降低血尿酸水平，比別嘌呤醇具有更高的XOD選擇性，療效優于相同劑量的別嘌呤醇，對別嘌呤醇耐受者的療效也很好，但血清尿酸水平較高的患者使用非布司他療效不佳[26]。筆者在預試驗中也對其現有研究進行了統計分析，結果表明中藥方劑對比非布司他治療痛風總體療效的合并效應量[RR=4.10，95% CI為（1.67，10.05），P<0.001]，試驗組患者尿酸降低水平較對照組多50.12 μmol/L，其試驗組（中藥方劑）不良反應發生率為4.5%（4/89），對照組（非布司他）為3.5%（3/89）。但由于該新藥上市時間不長，已發表的與中藥方劑相關的臨床研究較少，存在較大偏倚，故本次研究未納入非布司他對比中藥方劑治療痛風的系統評價和Meta分析。

此外，本次研究還存在一定的局限性。其一，納入研究的文獻質量普遍偏低，屬于低質量研究。這些隨機試驗對研究設計、隨機化方法、分配方案、盲法及安慰劑的描述較少，提示中醫藥的隨機對照試驗仍不太規范，需加強試驗設計的規范。其二，漏斗圖分析結果顯示左右基本對稱，存稍有不對稱的主要原因為樣本量較少、文章發表出現偏倚以及采用了質量不高的方法學，表明可能還未發表陰性結果的相關試驗，提示研究人員需加大對中醫藥的研究，重視陰性結果。其三，納入研究療程較短。痛風性關節炎易復發，但只有少數研究報道了中藥方劑長期療效的治療。因此RCT的設計應納入長期療效的治療結果。

總之，本研究發現單用或加用用于治療痛風類中藥方劑能使痛風臨床癥狀緩解，同時能降低尿酸水平，療效較采用別嘌呤醇好，且避免了化學藥產生的不良反應，具有較好的安全性，適合臨床推廣使用，但該結論仍需繼續進行大樣本雙盲RCT加以驗證。

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（收稿日期：2017-03-07 修回日期：2017-11-19）

（編輯：劉明偉）