復方木尼孜其顆粒輔助治療黃褐斑療效與安全性的系統評價

余通　馮蕓　吳歡歡　何水英　張東寧　楊菁　尹海龍　尹強

中圖分類號 R751.05 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）03-0405-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.03.28

摘 要 目的：系統評價復方木尼孜其顆粒輔助治療黃褐斑的療效與安全性，為臨床治療提供循證參考。方法：計算機檢索中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫、萬方數據庫、Medline和Embase，收集復方木尼孜其顆粒單獨或者聯合常規藥物（試驗組）對比常規藥物（對照組）治療黃褐斑療效[總有效率及痊愈率，血清雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）下降水平]與安全性（不良反應發生情況）的隨機對照試驗（RCT），對符合納入標準的臨床研究進行資料提取，并按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0進行質量評價后，采用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。結果：共納入12項RCT，合計1 100 例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者的總有效率[OR=2.84，95%CI（2.20，3.67），P<0.001]、痊愈率[OR=2.11，95%CI（1.59，2.79），P<0.001]、血清E2下降水平[OR=-98.64，95%CI（-110.84，-86.44），P<0.001]、FSH下降水平[OR=-1.85，95%CI（-2.58，-1.11），P<0.001]、LH下降水平[OR=-5.85，95%CI（-6.83，-4.87），P<0.001]均顯著優于對照組，差異均有統計學意義；試驗組少數患者出現月經量增多、月經量減少、暫時性色素沉著、一過性全身倦怠無力，均不影響治療。結論：復方木尼孜其顆粒輔助治療黃褐斑臨床療效確切，有效性較好，不良反應輕微。

關鍵詞 復方木尼孜其顆粒；黃褐斑；療效；安全性；系統評價；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate therapeutic efficacy and safety of Compound muni ziqi granules in the adjuvant treatment of chloasma， and to provide evidence-based reference for clinical treatment. METHODS： Retrieved from Chinese Journal Full-text Database （CJFD）， China Scientific Journal Database （CSJD）， Wanfang database， Medline and Embase， randomized controlled trials （RCTs） about therapeutic efficacy （total response rate， cure rate， the decrease level of E2， FSH and LH in serum） and safety of Compound muni ziqi granules alone or combined with routine drug （trial group） vs. routine drug （control group） in the treatment of chloasma were collected. Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.3 statistical software after data extraction of clinical studies meeting inclusion criteria and quality evaluation with Cochrane systematic evaluator manual 5.1.0. RESULTS： Totally 12 RCTs were enrolled， involving 1 100 patients. Results of Meta-analysis showed that total response rate [OR=2.84， 95%CI（2.20， 3.67）， P<0.001]， cure rate [OR=2.11， 95%CI（1.59，2.79）， P<0.001]， decrease level of E2 [OR= -98.64， 95%CI （-110.84，-86.44）， P<0.001]， decrease level of FSH [OR=-1.85， 95%CI（-2.58， -1.11）， P<0.001] and decrease level of LH [OR=-5.85， 95%CI （-6.83，-4.87）， P<0.001] in trial group were significantly better than control group， with statistical significance. In trial group， a few patients suffered from the increase of menstruation， the decrease of menstruation， temporary pigmentation and transient burnout； but all symptoms did not affect the treatment. CONCLUSIONS： Compound muni ziqi granules show definite clinical efficacy and good response rate in the adjuvant treatment of chloasma with mild ADR.

KEYWORDS Compound muni ziqi granules； Chloasma； Therapeutic efficacy； Safety； Systematic review； Meta-analysis

黃褐斑是一種常見的面部色素沉著性疾病，多發于中青年女性。臨床上，該疾病多具有以下特征：顏色多為淡黃褐色或深刻啡色，形狀為圓形、蝴蝶型等不規則形狀，部位多位于上唇、鼻、前額等突出部位[1]。目前，該疾病的常規治療方法為化學藥物治療和物理治療；其中化學藥物有維生素類、還原型谷胱甘肽等；物理治療有激光、化學剝脫術等[2-3]。但是，由于常規治療效果欠佳，且發病時嚴重影響容貌，病因難于查明，又久治不愈，同時還會產生失眠、煩躁等情緒變化，進而影響患者內分泌系統紊亂。因此，常規治療往往給患者造成了極大的心理影響。

復方木尼孜其顆粒是維吾爾醫學中常用的已上市復方制劑品種，臨床上多用來調節機體異常體液、平衡機體功能；同時，其具有增強免疫、抗炎及排除體內毒素的作用[4]。目前，已有多項研究報道復方木尼孜其顆粒單獨或聯合常規方法治療黃褐斑顯示了較好的臨床效果，同時，也報道了治療后不良反應的具體狀況，但由于不同的研究設計存在各自的局限，往往因研究樣本量較小、質量不高，無法對臨床應用起到很好的指導意義。因此本研究采用Meta的分析方法，系統評價了復方木尼孜其顆粒輔助治療黃褐斑的有效性和安全性，進而為復方木尼孜其顆粒的臨床應用提供循證參考價值。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT）。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 符合中國中西醫結合學會皮膚性病專業委員會色素病學組制定的《黃褐斑的臨床診斷和療效標準》[5]。年齡、性別及病程不限。

1.1.3 干預措施 對照組患者采用化學藥物維生素C，維生素E，還原型谷胱甘肽等或物理治療光子嫩膚技術等常規治療方法[6]，試驗組患者在常規治療基礎上加用或單獨使用復方木尼孜其顆粒6 g，每日3次，治療的時間、療程、劑量、給藥途徑不限。

1.1.4 結局指標 ①總有效率及痊愈率；②實驗室指標：血清雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）降低水平；③不良反應發生情況。總有效率及痊愈率標準參考中國中西醫結合學會皮膚性病專業委員會色素病學組制定的《黃褐斑的臨床診斷和療效標準》[5]。

1.1.5 排除標準 ①試驗設計有明顯錯誤或缺陷，不嚴謹的RCT（如診斷及療效判定標準不規范、樣本資料交代不清或試驗結果單一的研究）；②缺乏資料且經查詢后仍不能獲取完整資料的研究；③未公開發表、只有摘要或研究數據不完整的研究。④無法得到全文、重復發表、無對照組、質量差、報道信息太少的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫、萬方數據庫、Medline和Embase，檢索時限均從各數據庫建庫起至2017年3月。中文檢索詞包括：“復方木尼孜其顆粒”“黃褐斑”；英文檢索詞包括：“Compound muniziqi granules”“Chloasma”。

1.3 資料提取和質量評價

由兩位研究者獨立閱讀文獻，根據納入與排除標準篩選文獻、提取數據，通過交叉核對、討論或與第三位研究者協商解決可能的分歧。根據Cochrane系統評價員手冊5.1.0提供的評價標準進行質量評價，具體包括以下幾個方面：（1）具體隨機分配方法；（2）分配方案是否隱藏；（3）是否采用盲法；（4）結果數據的完整性；（5）是否選擇性報告研究結果；（6）其他偏倚來源。在所有條目中，回答“是”表明存在低偏倚風險，回答“否”表明存在高偏倚風險，回答“不清楚”表明不確定偏倚風險。

1.4 統計學方法

采用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）作為效應分析統計量，計量資料采用均數差（MD）作為效應分析統計量，各效應量均給出其95%置信區間（CI）。首先采用χ2檢驗分析各研究結果間的異質性，檢驗水準設為α=0.1，同時結合I 2判斷異質性的大小。若各研究間無統計學異質性（P>0.1且 I 2<50%），則采用固定效應模型進行Meta分析；反之，若無明顯的臨床異質性來源，則采用隨機效應模型進行Meta分析。分析異質性來源時，若異質性來源是由于受試者的特征（如疾病活動性）或干預措施（如藥物劑量、試驗時間）不同造成的，則行亞組分析；若異質性源于低質量研究，則行敏感性分析；若各組間異質性過大時，則僅采用描述性分析。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

按照相應檢索式進行檢索，初檢出相關文獻209篇，通過閱讀文獻題目、摘要及全文后獲得70篇，排除不符合納入標準、不符合試驗設計標準，結局指標與本文不符、試驗數據重復報道的，最終納入12篇（項）RCT，合計1 100例患者[7-18]。納入研究基本信息見表1。

2.2 納入研究質量評價結果

12項研究均為RCT，所有研究兩組基線資料均具有可比性，12項RCT[7-18]均提及隨機，3項RCT[7，14，17]描述了具體的隨機方法，4項RCT[8-10，12]描述了具體的隨機化隱藏、盲法，其余均未提及；2項RCT[9-10]描述了失訪與退出的具體情況，但未描述失訪原因；納入研究質量評價結果見圖1和圖2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 12項研究（1 100例患者）報道了總有效率[7-18]，各研究間無統計學異質性（P=0.99，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者（Experimental，下同）總有效率顯著高于對照組（Control，下同），差異有統計學意義[OR=2.84，95%CI（2.20，3.67），P<0.001]，詳見圖3。

2.3.2 痊愈率 12項研究（1 100例患者）報道了痊愈率[7-18]，各研究間無統計學異質性（P=1.00，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者痊愈率顯著高于對照組，差異有統計學意義[OR=2.11，95%CI（1.59，2.79），P<0.001]，詳見圖4。

2.3.3 血清E2下降水平 5項研究（534例患者）報道了血清E2下降水平[7-8，12，14，18]，各研究間有統計學異質性（P<0.001，I 2=89%），采用隨機效應模型合并效應量分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者血清E2下降水平顯著優于對照組，差異有統計學意義[OR=-98.64，95%CI=（-110.84，-86.44），P<0.001]，詳見圖5。

2.3.4 血清FSH下降水平 5項研究（534例患者）報道了血清FSH下降水平[7-8，12，14，18]，各研究間有統計學異質性（P<0.001，I 2=97%），采用隨機效應模型合并效應量分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者血清FSH水平降低情況顯著優于對照組，差異有統計學意義[OR= -1.85，95%CI（-2.58，-1.11），P<0.001]，詳見圖6。

2.3.5 血清LH下降水平 5項研究（534例患者）報道了血清LH下降水平[7-8，12，14，18]，各研究間有統計學異質性（P<0.001，I 2=92%），采用隨機效應模型合并效應量分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者血清LH下降水平顯著優于對照組，差異有統計學意義[OR=-5.85，95%CI（-6.83，-4.87），P<0.001]，詳見圖7。

2.4 不良反應發生情況

9項研究（838例患者）報道了不良反應發生情況[7-13，15，17]，其中2項研究[7-8]報道兩組患者均未見不良反應發生；5項研究[9-13]報道在治療期間，試驗組8例患者在治療第 1 個療程時出現月經量增多，3例患者出現月經量減少，均未予特殊處理，第2個療程即恢復正常；1項研究[17]報道在治療期間，試驗組有 2 例患者出現暫時性色素沉著；1項研究[15]報道在治療期間，試驗組有1例患者出現一過性全身倦怠無力，均不影響治療。

2.5 發表偏倚

以總有效率為指標繪制倒漏斗圖。結果顯示，文獻分布大致呈正錐形分布，左右分布對稱性稍有欠佳，提示有一定的發表偏倚。這可能與不同評分文獻數量分布及質量文獻數量較多等因素有關，詳見圖8。

3 討論

根據維吾爾醫學理論，人的體液主要分為膽液質、粘液質、血液質和黑膽質。這4種體液隨著人體的活動，處于消耗和補充的動態平衡狀態，使得人體各項機能保持正常。 一旦平衡被破壞，人體機能就會失衡，外在表現為病理狀態。黃褐斑的發病機制為人體4種體液中的黑膽質及黏液質過于亢盛，從而導致體液平衡失調，引起血液質異常變化，最終使得血液質流動性變差，顏色加深，引起外部機能異常。臨床上多表現為皮膚積郁，且常見于面部。

復方木尼孜其顆粒是根據維吾爾醫學理論開發的上市復方制劑品種，在臨床上得到了廣泛推廣。本產品主要由香青蘭子、洋甘菊、黑種草子、茴芹果、香茅、駱駝蓬子、茴香根皮、菊苣子、蜀葵子以及甘草等維吾爾藥材組成，聯合組方使得其能夠平衡體內4種體液，消除過于亢盛的黑膽質及黏液質等異常體液，從而使得機體功能正常，達到治療黃褐斑的目的。

現代藥理學研究顯示，黃褐斑的治療通路主要通過抗氧化、抗炎、抑制黑色素受體等方面發揮作用。復方木尼孜其顆粒組成的藥材中，香青蘭子[20]具有抗炎、解毒的作用；洋甘菊具有抑制黑色素受體、減輕色素沉著的作用；而黑種草子[21]也有解毒的作用，這些初步闡明了其治療黃褐斑的機制。

本研究通過Meta分析的方法，共納人12項RCT，合計1 100例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率、痊愈率、血清E2、FSH、LH下降水平均顯著優于對照組，差異均有統計學意義。在不良反應方面，試驗組少數患者出現月經量增多、月經量減少、暫時性色素沉著、一過性全身倦怠無力，均不影響治療。因此，復方木尼孜其顆粒輔助治療患者黃褐斑具有一定的療效，且治療后不良反應發生率低。

但是，本次Meta分析仍具有一定的局限性：（1） 納入研究的檢索主題或關鍵詞與題名存在差異性，且各項研究結局指標變化多樣，給數據的完整提取帶來困難和風險；（2） 納入的研究文獻均為中文， 無外文文獻，且文獻質量經評價后，多為低質量文獻，使得 Meta分析結果仍需要進一步論證；（3）不同的文獻采用的激素測量工具存在差異，可能導致指標間存在異質性的風險。

綜上所述，復方木尼孜其顆粒輔助治療黃褐斑具有一定的療效，能改善患者血清激素水平，且不良反應輕微。

參考文獻

[ 1 ] 朱文元.白癜風與黃褐斑[M].南京：東南大學出版社，2002：260.

[ 2 ] 張麗超，周炳榮，駱丹.黃褐斑的治療進展[J].中國中西醫結合皮膚性病學雜志，2015，14（3）：201-204.

[ 3 ] 趙思佳，王光平，賈虹.黃褐斑的治療進展[J].國際皮膚性病學雜志，2017，43（1）：17-20.

[ 4 ] 左明明，劉臘才，宋菲，等.維吾爾藥復方木尼孜其顆粒臨床應用研究進展[J].中國藥業，2014，23（2）：95-96.

[ 5 ] 中國中西醫結合學會皮膚性病專業委員會色素病學組.黃褐斑的臨床診斷和療效標準（2003 年修訂稿）[J].中華皮膚科雜志，2004，37（7）：440.

[ 6 ] 中國中西醫結合學會皮膚性病專業委員會色素病學組.中國黃褐斑治療專家共識（2015）[J].中華皮膚科雜志，2016，49（8）：529-532.

[ 7 ] 楊雪萍，王山而.復方木尼孜其顆粒治療黃褐斑臨床療效觀察及安全性評價[J].中華中醫藥學刊，2014，32（12）：3041-3043.

[ 8 ] 杜宇，許飏，黎昌強，等.復方木尼孜其顆粒治療黃褐斑臨床療效及機制研究[J].四川醫學，2010，31（6）：750-752.

[ 9 ] 馬玉宏，劉向萍，徐皓.復方木尼孜其顆粒治療女性黃褐斑療效觀察[J].中國美容醫學，2012，21（3）：498.

[10] 賈虹，燕淑美，弓娟琴.復方木尼孜其顆粒治療女性黃褐斑臨床療效觀察[J].中華皮膚科雜志，2011，44（9）：669.

[11] 李洪武.復方木尼孜其顆粒治療女性黃褐斑臨床療效觀察[J].臨床皮膚科雜志，2010，39（9）：599-600.

[12] 牟韻竹，張正中，楊浩，等.復方木尼孜其顆粒聯合氫醌乳膏治療黃褐斑療效觀察[J].實用皮膚病學雜志，2016，9（5）：330-332.

[13] 蔣存火，吳波，陳前明，等.復方木尼孜其顆粒聯合氫醌乳膏治療女性黃褐斑療效觀察[J].四川醫學，2016，37（3）：290-292.

[14] 凌豐，沈納峰，葉巖.復方木尼孜其顆粒聯合維 A 酸乳膏治療黃褐斑的臨床療效及其機制分析 [J].中國生化藥物雜志，2015，35（9）：118-120.

[15] 張立，崔艷霞.復方木尼孜其顆粒聯合維A 酸軟膏治療黃褐斑療效觀察[J].中國麻風皮膚病雜志，2013，29（6）：414.

[16] 孫士芳，張文娟，沈曉峰.還原型谷胱甘肽聯合復方木尼孜其顆粒治療黃褐斑的臨床療效及安全性觀察[J].世界最新醫學信息文摘，2015，15（69）：156-157.

[17] 朱愛珍.光子嫩膚技術聯合復方木尼孜其顆粒治療面部黃褐斑的臨床觀察[J].中國醫療美容，2015，5（3）：125-126.

[18] 劉維，張國慶，曹麗軍，等.復方木尼孜顆粒聯合谷胱甘肽治療黃褐斑的臨床療效觀察[J].中國醫藥指南，2016，14（32）：19-20.

[19] 施偉偉，許惠娟，賈虹，等.黃褐斑的研究進展[J].中國麻風皮膚病雜志，2010，26（1）：46-48.

[20] 馮長根，李瓊.香青蘭化學成分與藥理活性研究綜述[J].中成藥，2003，25（2）：155-156.

[21] 盛萍，孫秀梅.維吾爾藥材黑種草子的生物學鑒別[J].中國民族民間醫藥雜志，2002（59）：356-357.

（收稿日期：2017-04-04 修回日期：2017-11-24）

（編輯：劉明偉）