醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑聯合比卡魯胺片對高齡前列腺癌患者的療效、認知功能、近期生存率的研究

蔡波　馬利民　郭新

中圖分類號 R737.25 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）03-0382-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.03.22

摘 要 目的：研究醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑聯合比卡魯胺片對高齡（≥70歲）前列腺癌（PCA）患者的療效及對其認知功能、近期生存率的影響。方法：將2014年11月-2016年11月我院收治的56例PCA患者按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各28例。觀察組患者給予醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（腹壁皮下注射，3.6 mg/次，1次）聯合比卡魯胺片（口服，50 mg/次，qd）行最大限度雄激素阻斷治療，對照組患者采用去勢治療，術后采取多烯紫杉醇（第1天靜脈滴注，75 mg/m2）聯合醋酸潑尼松片（第1～21天，口服，5 mg/次，bid）進行輔助治療，兩組患者療程均為3周，并均隨訪12個月。觀察兩組患者臨床療效、蒙特利爾認知功能評估表（MoCA）評分、血清前列腺特異性抗原（PSA）水平及12個月生存率。結果：觀察組治療總有效率為85.72%，顯著高于對照組的60.71%，差異有統計學意義（P<0.05）。治療前，兩組患者MoCA評分、血清PSA水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；療程結束后，兩組患者MoCA評分均顯著降低，但觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；治療后6、12個月，兩組患者血清PSA水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），觀察組患者治療后12個月生存率為92.86%，顯著高于對照組的64.29%，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：采用非類固醇抗雄激素藥物治療高齡PCA效果顯著，可減小對患者認知功能損害，改善血清PSA水平，提高治療效果及近期生存率。

關鍵詞 非類固醇抗雄激素藥物；最大限度雄激素阻斷治療；醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑；比卡魯胺片；高齡；前列腺癌；認知功能；近期生存率

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate therapeutic efficacy of Goserelin acetate sustained-release implants combined with bicalutamide in the treatment of elderly（≥70 years old） prostate cancer patients， and its effects on cognitive function and short-term survival rate. METHODS： A total of 56 prostate cancer patients treated in our hospital from Nov. 2014 to Nov. 2016 were divided into observation group and control group according to random number table， with 28 cases in each group. Observation group was given maximal androgen blokage （MAB） treatment which was Goserelin acetate sustained-release implant （subcutaneous injection of abdominal wall， 3.6 mg/ times， once） combined with Bicalutamide tablet （orally， 50 mg/times， qd）. Control group received surgical castration， and then was given docetaxel （intravenous dripping on 1st day） combined with Prednisone acetate tablets （1st-21st day， orally， 5 mg/time，bid） after surgery for adjuvant therapy. Treatment course of 2 groups lasted for 3 weeks， and all patients were followed up for 12 months. Clinical efficacy， Montreal cognitive function assessment table （MoCA） score， serum prostate specific antigen （PSA） levels and 12-month survival rate were observed in 2 groups. RESULTS： The total response rate of observation group was significantly higher than that of control group， with statistical significance （P<0.05）. Before treatment， there was no statistical significance in MoCA score and serum PSA levels between 2 groups （P>0.05）. After treatment， MoCA scores of 2 groups were decreased significantly， and the observation group was higher than the control group， with statistical significance （P<0.05）. 6 and 12 months after treatment， serum PSA levels of 2 groups were decreased significantly， and the observation group was significantly lower than the control group， with statistical significance （P<0.05）； 12-month survival rate of observation group （92.86%） was significantly higher than that of control group （64.29%）， with statistical significance （P<0.05）. CONCLUSIONS： Nonsteroidal anti-androgen drugs show significant therapeutic efficacy for elderly prostate cancer， reduce cognitive function damage， improve serum PSA levels， therapeutic efficacy and short-term survival rate.

KEYWORDS Nonsteroidal anti-androgen drugs； Maximal androgen blokage treatment； Goserelin acetate sustained-release implant； Bicalutamide tablet； Elderly； Prostate cancer； Cognitive function； Short-term survival rate

前列腺癌（Prostate cancer，PCA）是指發病于前列腺的上皮性惡性腫瘤，在歐美國家具有較高的發病率，且其發病率呈上升趨勢[1]。由于PCA早期篩查工作在我國尚未普及，導致多數患者確診時疾病已進展至晚期，喪失根治性手術治療時機[2]。1985年，亮丙瑞林聯合非類固醇抗雄激素藥物氟他胺首次用于治療PCA，以期實現最大限度雄激素阻斷（Maximum androgen blockage，MAB）[3-4]。近年來，隨著臨床對PCA研究的深入，MAB臨床治療價值得到廣泛重視。同時，安庚等[5]研究指出，去勢治療可對患者心理狀態產生嚴重影響，而通過抗雄激素藥物實施MAB治療可彌補此弊端。因此，筆者在本研究探討了醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑聯合非類固醇抗雄激素藥物比卡魯胺片MAB對高齡前列腺癌患者的療效、認知功能和近期生存率的影響，為非類固醇抗雄激素藥物的應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）PCA臨床診斷標準符合人民衛生出版社《外科學》（第8版）[6]；（2）經病理檢查確診；（3）首次接受MAB干預治療；（4）腫瘤TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；（5）年齡≥70歲；（6）患者知情同意本研究干預方案并簽署知情同意書。

排除標準：（1）并發顱腦良、惡性腫瘤；（2）并發阿爾茨海默病；（3）伴有嚴重內科疾病，并可能對患者腦功能產生影響；（4）納入研究前3個月內發生急性腦血管疾病；（5）既往有癲癇史；（6）并發甲狀腺功能亢進。

1.2 研究對象

本研究經我院倫理委員會審批通過后，選取2014年11月-2016年11月我院收治的56例PCA患者，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，各28例。觀察組患者年齡70～81歲，平均（75.60±3.51）歲；TNM分期：Ⅲ期15例，Ⅳ期13例。對照組患者年齡71～80歲，平均（75.46±3.44）歲；TNM分期：Ⅲ期16例，Ⅳ期12例。兩組患者年齡、TNM分期等基線資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.3 治療方法

觀察組患者采用醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（AstraZeneca UK Limited，批準文號：注冊證號H20100314；規格：3.6 mg/支）聯合非類固醇抗雄激素藥物比卡魯胺片（上海朝暉藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20064085，規格：50 mg/粒）進行MAB治療：腹壁皮下注射醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑3.6 mg/次（1次）+口服比卡魯胺片50 mg/次（1次/d），持續治療3周。對照組采用手術去勢治療：連續硬脊膜外腔麻醉，取仰臥位，消毒下腹會陰處皮膚，避開陰囊皮膚血管，于單側陰囊正中處作長4 cm左右豎向皮膚切口，逐層剖開皮膚及肉膜、筋膜層，以手指固定睪丸，沿睪丸表面行分離處理，直至打開睪丸鞘膜腔，將精索游離出后向上分離至外環口下方，剖開精索鞘膜，通過7號絲線對輸精管及精縮血管予以縫扎，切除睪丸；切開陰囊縱隔，以同法將對側睪丸切除，止血，于陰囊處放置橡皮片引流，閉合手術切口，以紗布加壓包扎陰囊，術畢，術后常規給予抗生素藥物預防感染，并進行化療：第1天靜脈滴注多烯紫杉醇（上海上藥新亞藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20113538，規格：5 mL ∶ 30 mg）75 mg/m2，第1～21天口服醋酸潑尼松片（海南制藥廠有限公司制藥二廠，批準文號：國藥準字H41020896，規格：5 mg/片）5 mg/次（bid），共治療3周。兩組患者均隨訪12個月。

1.4 觀察指標

（1）臨床療效：療程結束后第2 d晨起時抽取兩組患者空腹靜脈血2 mL，采用化學發光免疫分析法測定血清前列腺特異性抗原（PSA）水平，血清PSA水平恢復至<4 ng/mL為完全緩解；血清PSA水平較治療前降低25%～50%為部分緩解；血清PSA水平較治療前降低≤25%為穩定；血清PSA水平較治療前升高25%為無效；總有效率=（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%[7]。（2）認知功能水平：分別于入院時及療程結束后觀察兩組患者認知功能水平，依據蒙特利爾認知功能評估表（MoCA）進行評估，包括定向力、延遲記憶、抽象、語言、形象、命名、視空間及執行功能7個維度，共30分，分值越高認知功能越好[8]。（3）血清PSA水平：分別于入院時及開始治療后6個月、12個月抽取兩組患者空腹靜脈血2 mL，采用化學發光免疫分析法測定血清PSA水平。（4）生存率：12個月后末次隨訪時統計兩組患者生存率。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對所得數據進行分析。計量資料以x±s表示，采用配對t檢驗；計數資料以例數或百分比表示，采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），詳見表1。

2.2 兩組患者治療前后MoCA評分比較

治療前，兩組患者MoCA評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組患者MoCA評分均顯著降低（P<0.05），但觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），詳見表2。

2.3 兩組患者治療前后血清PSA水平比較

治療前，兩組患者血清PSA水平比較差異無統計學意義（P>0.05）。治療后6、12個月，兩組患者血清PSA水平均顯著降低（P<0.05），且觀察組顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），詳見表3。

2.4 兩組患者生存率比較

觀察組患者治療后12個月生存率（26/28，92.86%）顯著高于對照組（18/28，64.29%），差異有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

PCA為男性多發惡性腫瘤，其發病率在所有惡性腫瘤新發病例中約占11.7%，且其發病率在世界范圍內呈不斷升高趨勢[9]。馬文波等[10]研究表明，前列腺癌篩查工作在我國尚未徹底普及，導致多數PCA患者因骨痛、尿路癥狀就診時癌灶已發生遠處轉移，經根治性手術治療無法取得理想療效。

隨著醫療技術不斷發展，去勢手術已逐漸成為晚期前列腺癌患者內分泌治療金標準[11-12]。但錢蘇波等[13]及Shore ND等[14]對PCA發病機制進行深入研究后發現，前列腺為雄激素依賴器官，雙氫睪酮（DHT）為多數前列腺癌細胞生存及維持功能所必需的一種活性雄激素。約60%的前列腺組織內DHT來源于睪丸，其余40%左右則主要來自腎上腺分泌的雄激素前體，并于組織中轉化為雄激素。因此，單純采用去勢手術治療PCA雖可有效減少血清雄激素含量，但無法降低腎上腺來源的雄激素水平，術后疾病復發風險較大。因此，臨床公認徹底阻斷腎上腺來源及睪丸來源的雄激素才可最大化抑制腫瘤細胞生長，而MAB治療方式則滿足這一治療原則[15]。

MAB主要是利用手術去勢或藥物將睪丸來源雄激素去除，并聯合應用抗雄激素藥物對腎上腺來源雄激素予以阻斷，陳黎黎等[16]研究結果顯示，應用比卡魯胺聯合化療患者治療有效率高達92.3%。Pan C等[17]研究表明，PCA患者經MAB治療后總生存期比單純去勢治療患者生存期可長3～6個月左右，5年內生存率可提升約2.9%。Li J等[18]、何峰等[19]指出，局限性PCA患者采用MAB治療時間越長，則PCA復發風險越小。比卡魯胺片及氟他胺均為臨床常用非類固醇抗雄激素藥物，可與雄性激素受體進行結合，并阻斷DHT。但氟他胺可對突變雄激素受體基因轉錄產生激活作用，并選擇性誘導突變受體表達細胞生長，進而致使前列腺癌細胞菌株耐藥性形成。

比卡魯胺片藥物抵抗發生率較小，且其與雄激素受體間親和力約為氟他胺的4倍，半衰期較長，服用較方便[20]。此外，作為雄激素受體競爭性拮抗劑，比卡魯胺片無外周選擇性，且無鹽皮質激素、糖皮質激素、雄激素、雌激素活性，不會對黃體生成素及血清睪酮產生不利影響[21]。比卡魯胺片可與內源性雄激素競爭性結合于靶器官受體位點，阻止雙氫睪酮進入細胞核，以此抑制雄激素對前列腺產生的作用，而聯合應用醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑可去除腎上腺皮質來源雄激素，從而最大程度提高雄激素阻斷效果，促使前列腺體積縮小，改善排尿癥狀，且能對腫瘤骨轉移灶生長產生一定效果。本研究中，觀察組臨床療效、血清PSA水平、近期生存率優于對照組，且MoCA評分降低幅度較小，有力佐證非類固醇抗雄激素藥物MAB治療高齡PCA具有可行性及有效性，可顯著降低血清PSA水平，提高治療效果，且對患者認知功能損害較小，對提高PCA生存率具有積極意義。

綜上所述，采用非類固醇抗雄激素藥物比卡魯胺MAB治療高齡PCA患者效果顯著，可減小對患者認知功能損害，改善血清PSA水平，提高治療效果及近期生存率，但由于本研究樣本量選取較少，且對患者隨訪觀察時間較短，因此研究結果是否具有廣泛效力仍需經擴大樣本量、延長隨訪時間后進一步探究證實。

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（收稿日期：2017-04-03 修回日期：2017-11-09）

（編輯：劉明偉）