替米沙坦聯合非那雄胺對非杓型高血壓合并前列腺增生患者血壓節律性的影響

陳麗曼　劉智芬　胡威威　李茹　英俊岐

中圖分類號 R544.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）03-0393-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.03.25

摘 要 目的：研究替米沙坦聯合非那雄胺對非杓型高血壓合并前列腺增生（BPH）患者血壓節律性的影響。方法：回顧性選取2015年7月-2016年12月哈勵遜國際和平醫院收治的190例非杓型高血壓合并BPH患者為研究對象，根據治療方案分為對照組（n=82）和觀察組（n=108）。對照組患者給予替米沙坦分散片40 mg，qd；觀察組患者在對照組治療的基礎上給予非那雄胺片5 mg，qd。兩組患者均治療12個月，間隔3個月進行1次隨訪。統計兩組患者血壓[24 h平均收縮壓（24 hSBP）、24 h平均舒張壓（24 hDBP）、24 h平均脈壓差（24 hPP）、白晝平均收縮壓（dSBP）、白晝平均舒張壓（dDBP）、白晝平均脈壓差（dPP）、夜間平均收縮壓（nSBP）、夜間平均舒張壓（nDBP）、夜間平均脈壓差（nPP）]水平、血壓晨峰、前列腺體積、夜尿次數和血壓節律變化情況（杓型血壓轉變率），并觀察不良反應發生情況。結果：治療前，兩組患者血壓水平、血壓晨峰、前列腺體積和夜尿次數比較差異均無統計學意義（P>0.05）。治療3、6、12個月后，兩組患者血壓水平、血壓晨峰、前列腺體積、夜尿次數和杓型血壓轉變率較治療前均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P>0.05）。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：替米沙坦聯合非那雄胺治療非杓型高血壓合并BPH效果顯著，可有效降低其血壓水平、前列腺體積、夜尿次數，改善血壓節律性，安全性較好；且兩藥聯用效果優于替米沙坦單用。

關鍵詞 替米沙坦；非那雄胺；非杓型高血壓；前列腺增生；血壓節律性

ABSTRACT OBJECTIVE： To study the effects of telmisartan combined with finasteride on blood pressure rhythm （BPR） in non-dipper type hypertension patients with benign prostatic hyperplasia （BPH）. METHODS： From Jul. 2015 to Dec. 2016， medical information of 190 patients with non-dipper type hypertension complicated with BPH were retrospectively collected from Halison International Peace Hospital， and then divided into control group （n=82） and observation group （n=108） according to therapy plan. Control group was given telmisartan 40 mg， qd； observation group was additionally given finasteride 5 mg， qd， on the basis of observation group. Both groups were treated for 12 months， and followed up once every 3 months. The changes of blood pressure （24 hSBP， 24 hDBP， 24 hPP， dSBP， dDBP， dPP， nSBP， nDBP， nPP）， morning blood pressure surge， prostate volume， nocturia times， the changes of BPR （the rate of non-dipper type blood pressure change） were observed in 2 groups. The occurrence of ADR was observed. RESULTS： Before treatment， there was no statistical significance in blood pressure， morning blood pressure surge， prostate volume or nocturia times between 2 groups （P>0.05）. After treated for 3， 6， 12 months， blood pressure， morning blood pressure surge， prostate volume， nocturia times and the rate of non-dipper type blood pressure change in 2 groups were decreased significantly； the observation group was significantly lower than the control group， with statistical significance （P>0.05）. There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： Telmisartan combined with finasteride show significant effects on non-dipper hypertension complicated with BPH， effectively reduce the level of blood pressure， prostate volume， nocturia times and improve BPR with good safety. The effect of two-drug is better than that of telmisartan.

KEYWORDS Telmisartan； Finasteride； Non-dipper hypertension； Prostatic hyperplasia； Blood pressure rhythm

高血壓（Hypertension）是引發心腦血管事件的重要因素，其主要特征為動脈壓增高，并伴發腎、腦、血管、心臟等器質性或功能性病變[1-2]。劉梓新等[3]研究指出，正常生理情況下，人體具有明顯的血壓節律性，血壓分布呈“雙峰谷”現象，兩個峰值分別在上午9時和下午7時左右出現，夜間谷值則在凌晨3時左右出現，夜間血壓下降百分率為10%～20%。根據夜間血壓降低百分比不同，可將高血壓分為非杓型（<10%）、杓型（10%～20%）及深杓型（>20%），其中非杓型高血壓因晝夜節律明顯異常，易損害心腦血管。褚琳等[4]研究表明，前列腺增生（Benign prostatic hyperplasia，BPH）與高血壓密切相關，約25%左右男性同時發生高血壓及BPH，且BPH發病率和舒張壓異常呈正相關，其為促使BPH發病及進展的重要危險因素。BPH好發于中老年男性群體，多因雌激素和雄激素比例失調所致，患者多表現為尿頻尿急、夜尿增多、排尿困難等，癥狀嚴重者可發生尿潴留。欒家杰等[5]、Oelke M等[6]國內外多項研究均表明，非杓型高血壓合并BPH患者受動態血壓節律等因素影響，治療難度較大。

替米沙坦為特異性血管緊張素Ⅱ受體（AT1亞型）拮抗藥，其能替代血管緊張素Ⅱ受體與AT1受體亞型（已知的血管緊張素Ⅱ作用位點）高親和性結合，在非杓型高血壓合并BPH臨床治療中較常用，可有效改善患者血壓水平。但其單一用藥整體療效不甚理想，筆者猜測可能是因高血壓合并BPH患者的BPH癥狀未得到緩解所致。非那雄胺為BPH重要治療藥物，可促使增生的前列腺上皮細胞發生萎縮，進而減小前列腺腺體體積，已在臨床應用中取得了一定療效[7]。目前，臨床關于替米沙坦聯合非那雄胺聯合治療非杓型高血壓合并BPH的研究較少。為此，筆者回顧性研究替米沙坦和非那雄胺聯合應用對非杓型高血壓合并BPH患者血壓節律性的影響，以期為非杓型高血壓合并BPH臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）符合第8版《內科學》高血壓臨床診斷標準[8]；（2）經24 h動態血壓監測確診為非杓型高血壓；（3）年齡60～85歲；（4）經臨床癥狀與前列腺超聲檢查證實為BPH。

排除標準：（1）并發心臟瓣膜病、心房顫動、冠心病和糖尿病者；（2）杓型高血壓及繼發性高血壓者；（3）既往具有前列腺惡性腫瘤史者；（4）并發血液系統疾病或心、腦、肺、肝、腎等重要臟器病變者；（5）并發急、慢性尿路感染性疾病者；（6）其他因素所致尿道機械性狹窄者；（7）血壓控制較差者；（8）未嚴格遵從醫囑服藥者；（9）未按研究要求定期隨訪者。

1.2 研究對象

回顧性選取2015年7月-2016年12月哈勵遜國際和平醫院收治的190例非杓型高血壓合并BPH患者，根據治療方案不同分為觀察組（n=108）與對照組（n=82）。兩組患者病程、年齡、空腹血糖、膽固醇及糖化血紅蛋白等基線資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經我院倫理委員會審批通過。兩組患者基線資料見表1。

1.3 治療方法

對照組患者口服替米沙坦分散片（浙江泰利森藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20140032，規格：40 mg/片）40 mg，qd。觀察組患者在對照組治療基礎上口服非那雄胺片（湖南正清制藥集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H20050459，規格：5 mg/片）5 mg，qd。兩組患者均持續治療12個月，且治療期間檢查實驗室指標、監測24 h動態血壓及泌尿超聲。

1.4 觀察指標

兩組患者均間隔3個月進行1次隨訪。采用Welch Allyn ABPM 6100動態血壓測定儀對兩組患者晝夜血壓進行檢測，檢測時將袖帶縛于患者非優勢臂上臂，叮囑患者避免劇烈運動，同時安撫其情緒避免情緒過于焦慮、激動。對比治療前后兩組患者血壓[24 h平均收縮壓（24 hSBP）、24 h平均舒張壓（24 hDBP）、24 h平均脈壓差（24 hPP）、白晝平均收縮壓（dSBP）、白晝平均舒張壓（dDBP）、白晝平均脈壓差（dPP）、夜間平均收縮壓（nSBP）、夜間平均舒張壓（nDBP）、夜間平均脈壓差（nPP）]水平變化；對比治療前后兩組患者血壓晨峰、前列腺體積、夜尿次數變化；對比治療前后兩組患者血壓節律變化情況。計算hSBP（hDBP）降低百分率[dSBP（dDBP）-nSBP（nDBP）]/dSBP（dDBP）×100%，觀察患者杓型血壓（hSBP或hDBP降低百分率為15%～20%）轉變情況；對比兩組不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0統計軟件對數據進行分析。計量資料以x±s表示，采用t檢驗；計數資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組患者血壓水平比較

治療前，兩組患者血壓水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療3、6、12個月后，兩組患者血壓水平較治療前均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均具有統計學意義（P<0.05），結果見表2（1 mmHg=0.133 kPa）。

2.2 治療前后兩組患者血壓晨峰、前列腺體積、夜尿次數比較

治療前，兩組患者血壓晨峰、前列腺體積、夜尿次數比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療3、6、12個月后，兩組患者上述指標水平較治療前均顯著降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），結果見表3。

2.3 治療前后兩組患者血壓節律性比較

治療3、6、12個月后，觀察組患者杓型血壓轉變率顯著高于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05），結果見表4。

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較

治療后，觀察組患者4例出現頭暈、1例出現心悸、3例出現低血壓、2例出現干咳，對照組患者有6例出現頭暈、2例出現低血壓、1例出現干咳，觀察組患者總不良反應發生率（9.26%）與對照組（10.98%）比較，差異無統計學意義（χ2=0.153，P>0.05）。

3 討論

人體血壓呈晝夜節律性變換，且與心血管事件發生風險密切相關，而非杓型高血壓為高血壓患者血壓晝夜節律異常的常見類型[9]。單海燕及Suh RC等[10-11]研究指出，若血壓呈杓型則表明機體相對健康，當血壓呈非杓型分布時則提示患者左心室肥厚、腎功能障礙、腦卒中等事件發生風險較大。由于冠心病、心律失常、高血壓等心血管疾病發病基礎均存在機體內環境紊亂和多種因子及激素水平失衡現象，如睪酮所致血管內皮生長因子（VEGF）含量增多、內皮細胞功能紊亂、平滑肌細胞過度增殖等，此類發病機制均表明BPH與心血管疾病間具有密切相關性。

荊珊等[12]認為，晝夜血壓模式轉向杓型化是臨床治療非杓型高血壓的主要目標，利于延緩或減少非杓型血壓所引起的心血管病變及腎病變、惡化。α受體阻滯藥為臨床常用藥物類型，其既可降低患者血壓水平，又能有效治療BPH及其所引發的下尿路癥候群。膀胱頸部平滑肌與前列腺分布大量α腎上腺素能受體，α受體阻滯藥可阻滯上述部位α受體，松弛膀胱頸平滑肌、前列腺包膜、前列腺，進而減小尿道與膀胱阻力，發揮改善膀胱頸出口動力性梗阻效果。α受體阻滯藥雖可改善非杓型高血壓合并BPH患者臨床癥狀，但較難縮小增生前列腺體積。包志偉等[13]研究結果顯示，采用非那雄胺治療老年高血壓合并BPH患者后，其前列腺特異性抗原、前列腺體積等指標均明顯改善，且急性尿潴留發病率僅為9.09%。非那雄胺屬4-氮雜甾體化合物，可對5α還原酶產生選擇性抑制作用，阻礙睪酮轉化為二氫睪丸酮，降低前列腺細胞內雄性激素水平和血清前列腺特異抗原（PSA）水平、縮小增生前列腺體積、增大尿流量。但相關研究指出，非那雄胺起效較慢，通常于用藥2～3個月后方可產生藥效，且無明顯降壓效果[14]。

本研究結果顯示，兩組患者治療后其血壓、血壓晨峰、前列腺體積、夜尿次數及血壓節律均較治療前均得到明顯改善，這表明替米沙坦對改善非杓型高血壓合并BPH患者的臨床癥狀具有顯著效果。替米沙坦屬血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類降壓藥物，在心血管高危因素人群中較為常用，且能通過降低血壓方式來改善BPH的臨床效果，患者口服替米沙坦后可迅速將其吸收。該藥生物利用度較高，半衰期較長（可達45 h），且能長時間發揮藥效，其耐受性與安慰劑較類似，可平緩、持續、穩定、安全地降低血壓，并對機體多個器官產生保護作用，改善代謝綜合征[15]。本研究結果顯示，觀察組患者治療后血壓節律性等指標水平優于對照組（P<0.05）。這提示非杓型高血壓合并BPH患者采用替米沙坦和非那雄胺聯合治療的效果要優于單純采用替米沙坦，其原因可能是非那雄胺可顯著改善BPH臨床癥狀，利于降低交感神經興奮性，抑制內皮細胞功能紊亂及平滑肌細胞過度增殖，進而改善血壓水平及血壓節律性。另從本研究結果可知，兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義（P>0.05），提示替米沙坦與非那雄胺聯合用藥方案不僅療效顯著，且安全性較為可靠。

綜上所述，采用替米沙坦和非那雄胺聯合治療非杓型高血壓合并BPH效果顯著，可有效降低其血壓水平、縮小前列腺體積、減少夜尿次數和改善其血壓節律性，且安全性較好。

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（收稿日期：2017-05-28 修回日期：2017-12-14）

（編輯：林 靜）