國內外藥品數據可靠性監管法規的比較研究

雕鈺惟 孫紅 梁毅

摘 要 目的：為進一步提升藥品生產企業的數據可靠性管理水平提供參考。方法：介紹美國FDA、世界衛生組織（WHO）、英國藥品和醫療保健用品管理局（MHRA）以及國際藥品監管公約/藥品監管合作計劃（PIC/S）的藥品數據可靠性監管法規，并與我國食品藥品監督管理總局（CFDA）相關法規進行對比研究。結果與結論：經比較，發現國內外均較重視藥品生產企業的數據可靠性管理，所發布的有關數據可靠性監管法規各有特色。首先，美國FDA、WHO、英國MHRA、PIC/S和CFDA都強調了應對系統設置訪問權限，任何進入系統的人員都應經過授權，從而確保數據的保密性和可靠性；其次，對于審計追蹤功能，美國FDA、英國MHRA、WHO和CFDA都作了明確要求；再次，在記錄的形式方面，美國FDA和英國MHRA均強調了紙質記錄和電子記錄之間的等效性，WHO則要求手寫原始數據必須錄入計算機化系統，使得數據可追溯，CFDA則表示兩者均可接受；最后，國內外藥監機構都很重視風險管理工具的使用。但我國法規對于進入計算機化系統人員授權的唯一性、保證紙質數據和電子數據之間的等效性等問題的規定仍有欠缺。

關鍵詞 數據可靠性；藥品生產企業；監管法規；國內；國外

中圖分類號 R951 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）22-3042-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.22.04

ABSTRACT OBJECTIVE： To provide reference for further improving the management of data integrity in drug manufacturing enterprises. METHODS： From perspective of drug data integrity supervision regulations of FDA， World Health Organization（WHO），UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency （MHRA） and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme（PIC/S），comparative study was performed according to the relevant laws and regulations of China Food and Drug Administration （CFDA）. RESULTS & CONCLUSIONS： By comparison， data integrity management of pharmaceutical manufacturing enterprises has been paid more attention at home and abroad， and the relevant regulatory regulations on data integrity issued by them have their own characteristics. Firstly， FDA， WHO， MHRA， PIC/S and CFDA emphasize that system access rights should be set， and that anyone entering the system should be authorized so as to ensure data confidentiality and integrity. Secondly， for audit trail function， FDA， MHRA， WHO and CFDA have made clear requirements. Thirdly， both FDA and MHRA emphasize the equivalence between paper records and electronic records， while WHO requires that handwritten raw data must be entered into computer system to make the data traceable； CFDA expresses that both are acceptable. Finally， both domestic and foreign drug supervision institutions attach great importance to the use of risk management tools. However， there are still some deficiencies in Chinas laws and regulations concerning the uniqueness of the authorization of personnel entering computer systems and the equivalence between paper data and electronic data.

KEYWORDS Data integrity； Pharmaceutical manufacturing enterprises； Supervision regulation； Domestic； Foreign

質量管理的發展歷經了從主觀質量到客觀質量、結果質量到過程質量直至今天全面質量標準化管理的多個階段。全面質量標準化管理的理論和實踐表明，產品在生產過程中所涉及的工藝控制、參數控制、數據管理等都是產品質量的具體體現。而數據可靠性（Data integrity）是制藥行業質量體系的基礎，其控制的優劣程度也是衡量產品質量的重要維度之一。其范疇包括所有數據在整個藥品生命周期中的全面性、一致性和準確性程度，是藥品質量管理體系中的一個基本要素，用以保證藥品符合其所要求的質量[1]。

近年來，由于美國醫藥市場對境外醫藥產品，尤其是發展中國家如印度、中國等的醫藥產品的需求量和依賴程度不斷提高，美國FDA加強了對境外制藥企業的藥品生產質量管理規范（GMP）檢查。2016年，美國FDA共發布了44封關于藥品生產質量問題的警告信匯總[2]，對這44封警告信進行研讀分析發現總共涉及162項缺陷，其中有98項與制藥企業質量控制（QC）實驗室的數據可靠性問題相關。在這98項與數據可靠性相關的缺陷當中，我國15家制藥企業共有38項缺陷，占總數的38.8%，說明我國制藥企業QC實驗室的數據可靠性缺陷已經成為GMP實施過程中一個不容小覷的問題。而我國藥品監管部門對數據可靠性問題也日益重視，2015年11月13日，我國國家食品藥品監督管理總局（CFDA）在其官方網站上發布了《關于8家企業11個藥品注冊申請不予批準的公告》，其中提及，在藥品監管部門對這些藥品注冊申請企業進行現場核查的時候，發現“原始記錄缺失，隱瞞棄用試驗數據，修改調換試驗數據，試驗數據不可溯源，分析測試數據存疑，臨床試驗數據存在不真實、不完整的情況”等數據可靠性問題，因而對涉及這些問題的8家制藥企業的藥品注冊申請不予批準。

當今計算機網絡技術以及程序化控制技術迅猛發展，這些技術在藥品生產和QC活動中也得到廣泛運用。自動電子記錄數據替代了以往大量的人工紙質記錄數據。雖然與人工紙質記錄相比，電子記錄有諸多優勢，但也存在易更改、易偽造、易丟失等缺陷，為數據可靠性的保障帶來更多的新問題，這些問題對藥品質量造成了嚴重影響，引起了包括我國在內的各國藥品監管部門的高度重視，催生了眾多藥品數據可靠性監管法規。為此，筆者將國內外相關法規作一比較研究，以期為我國藥品監管部門和藥品生產企業在數據可靠性管理方面提供參考。

1 國外藥品數據可靠性監管法規介紹

1.1 美國相關法規與指南

早在2003年，美國聯邦法規21章第11款（21 CFR Part 11）就對食品、藥品生產過程中的電子記錄、電子簽名和記錄保存提出了明確要求[3]。其認為，電子記錄、電子記錄上的手寫簽名、電子簽名的各種功能與效力應等同于紙質記錄及簽名。對于數據安全性，21 CFR Part 11指出，應利用限制訪問或防止非授權人員訪問來實現對數據的保護。人員若要進入系統必須經過授權，并且每個經過授權的人員都應有與其姓名相關聯的獨立ID和密碼，并具有唯一性。在訪問時應設置訪問權限，每個用戶只能訪問特定的程序、文件和記錄。

2016年4月，美國FDA發布了《數據可靠性及其動態藥品生產管理規范符合性行業指南》（Data Integrity and Compliance with CGMP Guidance for Industry）[4]，這個指南在21 CFR Part 11的基礎上對數據可靠性在動態藥品質量管理規范（CGMP）中的作用進行了進一步的闡述和要求。該指南的突出特點為完整定義了數據可靠性、元數據、審計追蹤、備份、靜態數據、動態數據以及計算機化系統等術語，鼓勵采用基于風險管理的方法，來預防和檢測數據可靠性問題。該指南還以問答的形式幫助使用者解決當下的一些疑難的數據可靠性問題，例如，計算機化系統的訪問權限如何設置？系統使用公用賬戶會帶來哪些問題？審計追蹤的審核時間間隔多久，審核主體是誰？拷貝的電子數據能否作為紙質或電子記錄的準確副本？是否可以接受單機計算機實驗儀器只保存紙質打印件或者靜態記錄而非原始電子記錄？……具體而又實用。

1.2 世界衛生組織（WHO）相關規范

WHO在其2010年頒布的《藥品質量控制實驗室良好操作規范》（WHO Good Practices for Pharmaceutical Quality Control Laboratories）[5]中，對醫藥企業QC實驗室的數據管理要求涵蓋了QC實驗室全部硬件和軟件管理。這個規范有以下特點：

第一，QC實驗室檢驗儀器設備及其信息化系統的安裝、運行和操作都要得到確認（校驗），以確保QC實驗室檢驗工作的順利開展，包括數據可靠性的環境和運行條件。

第二，QC實驗室應當建立保證數據可靠性的管理制度，不僅要保證數據在采集、錄入、儲存、傳送及處理過程中的可靠性和保密性，同時要防止未經授權的用戶訪問計算機化系統中的電子數據，任何修改痕跡的相關記錄均應被保存。

第三，QC實驗室應建立對儲存在計算機中的數據進行變更控制的程序。手動和自動獲得的原始數據必須及時錄入計算機系統，并建立一個可追溯數據的電子記錄或文檔。若要變更原始記錄中的錯誤，除了及時備份原始記錄外，還要及時標注修改原因、修改人的簽名及進行修改的日期[6]。

WHO還于2015年9月頒布了《良好數據和記錄規范指南》（Guidance on Good Data and Record Management Dractices）[7]作為數據可靠性良好操作規范的實施指南，提出可以根據質量風險管理中的原則來進行數據可靠性管理。

1.3 英國相關法規

2015年3月，英國藥品和醫療保健用品管理局（MHRA）發布了《關于GMP數據可靠性的行業指南》（GMP Data Integrity Definitions and Guidance for Industry）[8]。該指南認為，就藥品生產企業而言，最重要的是設計出一套合理的數據管理程序來降低數據可靠性的風險，而不只是按部就班地對數據進行常規的核對[9]，如對帶有計時功能的計算機化系統等儀器設備進行進入權限設置，防止操作人員隨意更改時間以便于重復試驗；控制計算機化系統中用戶的權限以防止未經授權人員訪問、修改數據等。另外，該指南還指出，對于缺乏審計追蹤和權限管理功能的計算機化系統，企業可以暫時采取同時保留紙質記錄和電子記錄的方式來進行彌補，但需證明這種做法與計算機化系統具有等效性，否則就應當對計算機化系統進行升級。

1.4 國際藥品監管公約/藥品監管合作計劃（PIC/S）相關法規與指南

2016年8月，PIC/S發布了《GMP/GDP監管環境下的數據可靠性管理規范》（Good Practices for Data Management and Integrity in Regulated GMP/GDP Environments）[10]。與美國FDA、英國MHRA以及WHO發布的相關指南相比，該規范從藥品檢查員的角度出發，對相關內容的描述更加細化。例如，要求藥品生產企業在管理中確保以下方面：記錄被完整保存；生成、記錄和保存數據的員工受到系統化培訓；在整個生命周期中，產品被有效地核查、監管以及放行等。該規范還要求藥品生產企業制定管理程序，運用風險管理的方法在計算機化數據管理系統的設計階段就必須對數據產生、記錄、處理、儲存以及使用過程中的風險進行評估和控制，并對每個數據以及處理步驟的重要程度進行判斷，以確定對藥品質量和患者安全產生重大影響的數據及處理步驟是否正確[10]。藥品生產企業應建立管理程序對數據進行風險控制，有效防止數據被有意或無意地修改、刪除、偽造、遺失或重建的行為，在數據生成及儲存等環節確保數據準確、清晰、不可刪除，在發生重大危機時能恢復完整數據等。

CFDA食品藥品審核查驗中心于2017年3月6日在其官網上發布了PIC/S數據可靠性指南與美國FDA、英國MHRA以及WHO的相關指南的對比列表[11]，經筆者歸納和整理后，詳見表1。

2 國內藥品數據可靠性相關法規

CFDA食品藥品審核查驗中心于2016年10月10日在其官網上發布了《藥品數據管理規范（征求意見稿）》[12]（以下簡稱“CFDA《征求意見稿》”），是我國藥品監管部門首次針對近幾年來頻頻出現的數據可靠性問題給出的指導性意見。CFDA《征求意見稿》指出，作為整個藥品質量管理體系的一部分，數據管理也應當建立相應的規程；而作為數據管理的重要工具及技術手段的質量風險管理應當貫穿于產品的整個生命周期。該《征求意見稿》鼓勵藥品生產企業高層管理者建立良好的企業文化和相關制度，確保質量信息的公開、透明，保障員工的知情權；建立監測和預防數據可靠性風險的組織機構和規程，對于出現的數據可靠性問題可以按照偏差處理程序來啟動全面調查，找出根本原因并實施糾正預防措施；高層管理者應對數據可靠性的執行情況定期進行審核，并將其作為自檢的一部分；對于委托管理的數據可靠性情況應明確委托與受委托雙方的責任，并對處于生命周期中的數據進行持續的監控。該《征求意見稿》還對不同層次人員的職責進行了明確的描述，并提出所有員工都有報告數據可靠性問題的責任，生產企業應該加強人員的培訓，增強其職業素養。

CFDA《征求意見稿》明確了數據管理的基本原則，對數據的生命周期、數據類型以及數據可靠性的五項原則（ALCOA）作了詳細的描述；并對與數據生命周期相關的系統進行了詳細的要求，指出系統既可以是紙質的，也可以是計算機化的，還可以是二者相結合的，但無論哪一種都應當方便現場操作人員的操作和填寫，并且具備察覺對數據所作的有意或無意的篡改、刪除、替換、謄寫等不合規操作的能力；生產企業應根據風險評估的結果對計算機化數據管理系統進行設計，應當開啟審計追蹤功能來記錄對數據以及系統所進行的操作。除此之外，CFDA《征求意見稿》還詳細描述了審計追蹤系統的審核、系統更替、計算機化系統的驗證及數據安全等。

3 國內外藥品數據可靠性相關法規對比

本文從以下4個方面對美國FDA、WHO、英國MHRA、PIC/S以及CFDA藥品數據可靠性相關法規進行對比：

首先，美國FDA、WHO、英國MHRA、PIC/S和CFDA都強調了應對系統設置訪問權限，任何進入系統的人員都應經過授權，從而確保數據的保密性和可靠性，其中美國FDA強調了訪問人員應有單獨的賬號和密碼，只能查看特定的文件和記錄；而PIC/S和CFDA還特別說明了人員培訓的重要性。

其次，對于審計追蹤功能，美國FDA、WHO、英國MHRA和CFDA均作了明確要求。美國FDA還描述了有關審計追蹤的細節問題（如時間間隔、審核主體等）。

再次，在記錄的形式方面，美國FDA和英國MHRA均強調了紙質記錄和電子記錄之間的等效性，且英國MHRA認為，如果不能證明紙質記錄和電子記錄之間的等效性，那就必須對系統進行升級，WHO則要求手寫原始數據必須錄入計算機化系統，使得數據可追溯。CFDA則表示紙質記錄和計算機化系統均可接受。

最后，國內外藥品監管部門都很重視風險管理工具的使用。PIC/S強調要在數據管理系統的設計階段就對風險進行評估和控制，用以判斷數據及處理步驟的重要性，而CFDA則指出應在藥品整個生命周期中貫徹風險管理的理念。

總體而言，我國法規對于進入計算機化系統人員授權的唯一性、保證紙質數據和電子數據之間的等效性等問題的規定仍有欠缺。

4 結語

美國FDA于2016年發布的44封警告信匯總涉及的98項數據可靠性缺陷中，占比最高的前三項分別是：未能建立職責明確的質量控制部門或科學合理的檢測規程與標準，未能對計算機化系統實施充分控制以防止數據被篡改，以及未能確保實驗室中所有測試數據或資料的可靠性。

無論從以上缺陷項出現的比例還是缺陷種類來看，僅僅從數據可靠性管理角度出發，若這些藥品生產企業能嚴格按照GMP管理，充分運用風險管理工具，再借鑒美國FDA、英國MHRA、PIC/S、WHO或者我國CFDA的數據可靠性相關法規，即使沒有高精尖的技術，也能夠離管理目標更近一步，從而減少甚至杜絕類似缺陷。目前，數據可靠性問題是我國制藥企業不能通過美國FDA及歐洲藥品管理局（EMA）官方檢查的首要缺陷項目，其重要性不容置疑。藥品生產企業是藥品生產的主體單位，而實驗室是控制藥品質量并為藥品放行提供可靠數據來源的關鍵場所，因此有必要探索合適的方法來保證藥品生產企業實驗室數據的可靠性，如建立電子文件流轉跟蹤登錄管理，限制對電子文件的操作權限，確保不出現任意篡改或者未經授權進入等情況[13]。我國藥品生產企業也應深入研究確保實驗室數據可靠性的方法以提升自身的質量控制體系，確保企業順利通過國內外藥品監管部門的飛行檢查、生產現場檢查及研制現場核查、境外檢查等，提高企業競爭力，使我國的藥品真正走向世界，達到與境外原研藥品相同的質量水平。

參考文獻

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[ 4 ] FDA. Data integrity and compliance with CGMP guidance for industry[EB/OL].（2016-04）[2018-02-20]. http：//www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM495891.pdf.

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[10] PIC/S. Good practices for data management and integrity in regulated GMP/GDP environments[EB/OL].（2016-08-10）[2018-02-20]. https：//picscheme.org/en/publications？tri=all.

[11] 國家食品藥品監督管理總局食品藥品審核查驗中心. PIC/S 發布的數據可靠性指南與其他機構發布的類似指南的對比[EB/OL].（2017-03-06）[2018-02-23].http：//www.cfdi.org.cn/resource/news/8639.html.

[12] 國家食品藥品監督管理總局. 藥品數據管理規范：征求意見稿[EB/OL].（2016-10-10）[2018-02-23]. http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0778/176732.html.

[13] 丁靜. 制藥企業GMP文件生命周期管理調查[J]. 中國藥房，2014，25（5）：391-394.

（收稿日期：2018-03-03 修回日期：2018-10-07）

（編輯：孫 冰）