馬來酸氟吡汀聯合美洛昔康用于前正中開胸二尖瓣置換術患者術后鎮痛的臨床觀察

林濤 李祥奎 代月娥 劉勝中

摘 要 目的：觀察馬來酸氟吡汀聯合美洛昔康在前正中開胸二尖瓣置換術患者術后鎮痛中的應用效果及安全性。方法：選取我院2017年1月-2018年6月收治的需行前正中開胸二尖瓣置換術的患者200例，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，各100例。對照組患者于術后第1天開始口服鹽酸曲馬多緩釋片0.1 g，bid+美洛昔康片7.5 mg，qd；觀察組患者口服馬來酸氟吡汀膠囊0.1 g，tid+美洛昔康片7.5 mg，qd。兩組患者的療程均為1周。若治療過程中患者出現爆發性疼痛，則以單次肌內注射鹽酸曲馬多注射液0.1 g進行補救鎮痛。觀察兩組患者術后視覺模擬量表（VAS）評分、鎮痛滿意度、血清炎癥指標含量以及不良反應、補救鎮痛的發生情況。結果：研究過程中，兩組均無患者脫落。術后48～168 h各時間點，兩組患者的VAS評分和血清炎癥指標含量均顯著低于同組術后24 h，且觀察組的VAS評分（術后48～144 h各時間點）和血清炎癥指標含量（術后24～168 h各時間點）均顯著低于同期對照組（P<0.05）。觀察組患者的術后鎮痛滿意度為85.00%，顯著高于對照組的60.00%（P<0.05）；觀察組患者的不良反應發生率為8.00%，顯著低于對照組的20.00%（P<0.05）。兩組術后24、48、72 h時和對照組術后96 h時均有患者需要進行補救鎮痛，且均只補救了1次，曲馬多用量均為0.1 g；兩組患者上述時間點的補救鎮痛發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：與曲馬多聯合美洛昔康比較，馬來酸氟吡汀聯合美洛昔康用于前正中開胸二尖瓣置換術患者術后鎮痛具有更好的效果，且安全性更高。

關鍵詞 馬來酸氟吡汀；美洛昔康；曲馬多；術后鎮痛；前正中開胸二尖瓣置換術

中圖分類號 R971+.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）22-3142-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.22.26

ABSTRACT OBJECTIVE： To observe clinical efficacy and safety of flupirtine maleate combined with meloxicam for postoperative analgesia in patients undergoing mitral valve replacement via anterior median incision. METHODS： A total of 200 patients received mitral valve replacement via anterior median incision were selected from our hospital during Jan. 2017-Jun. 2018. They were divided into control group and observation group according to random number table， with 100 cases in each group. Control group was given Tramadol hydrochloride sustained-release tablets 0.1 g orally， bid+Meloxicam tablets 7.5 mg， qd on the first day after surgery. Observation group was given Flupirtine maleate capsules 0.1 g， tid+Meloxicam tablets 7.5 mg， qd， orally. Both groups were treated for one week. If the patient suffered from sudden pain during the treatment， a single intramuscular injection of Tramadol hydrochloride injection 0.1 g was used for remedial analgesia. VAS scores， satisfaction of postoperative analgesia， the contents of serum inflammatory indexes， the occurrence of ADR and remedial analgesia were observed in 2 groups after surgery. RESULTS： During research， no patient withdrew from the study in either group. Forty-eight to one hundred and sixty-eight hours after surgery， VAS scores and the contents of serum inflammatory indexes in 2 groups were significantly lower than 24 h after surgery， VAS scores （48-144 h after surgery） and the contents of serum inflammatory indexes （24-168 h after surgery） in observation group were significantly lower than control group （P<0.05）. The satisfaction degree of postoperative analgesia in observation group was 85.00%， which was significantly higher than 60.00% of control group （P<0.05）； the incidence of ADR was 8.00%， which was significantly lower than 20.00% of control group （P<0.05）. Several patients in both group 24， 48 and 72 h after surgery as well as control group 96 h after surgery needed remedial analgesia， and all received remedial analgesia once， tramadol 0.1 g each time. There was no statistical significance in the incidence of remedial analgesia between 2 groups at above time points （P>0.05）. CONCLUSIONS： Compared with tramadol combined with meloxicam， flupirtine maleate combined with meloxicam shows better effect for postoperative analgesia in patients undergoing mitral valve replacement via arterior median incision with safety.

KEYWORDS Flupirtine maleate； Meloxicam； Tramadol； Postoperative analgesia； Mitral valve replacement via anterior median incision

快速康復是目前心臟手術術后康復的發展趨勢[1]。由于術后疼痛可能誘發一系列神經內分泌和代謝改變（如導致患者呼吸、循環不穩定、增加心臟做功和心肌耗氧等），嚴重影響患者預后，因此如何減輕心臟手術術后疼痛所致的不良事件、加快患者術后康復逐漸受到臨床關注[1]。相關研究表明，良好的術后鎮痛可降低行前正中開胸術患者術后不良事件的發生率，改善其心肺功能，縮短其住院時間，并最終改善其預后[2]。前正中開胸術術后疼痛包括術后切口疼痛和手術相關性疼痛[3]。其中，前者屬于急性疼痛，臨床較為重視，常用藥物包括非甾體抗炎藥（如美洛昔康、塞來昔布）或阿片類鎮痛藥（如曲馬多），且鎮痛效果較好[4]；而后者尤其是胸部慢性疼痛主要表現為胸部或一側肩部疼痛并伴有活動受限，可能與術中牽拉周圍組織特別是胸部肌肉有關，該種疼痛受臨床重視不夠，部分患者可能會出現神經病理性損傷，并最終發展為持續性的慢性疼痛，其選擇非甾體抗炎藥或阿片類鎮痛藥的鎮痛效果均欠佳，嚴重影響患者的生活質量[5]。馬來酸氟吡汀是一種非阿片類中樞性鎮痛藥，適用于輕/中度疼痛，同時具有肌肉松弛和神經保護作用，在緩解肌緊張相關性肌肉骨骼疼痛方面效果良好，副作用少且輕微[6]。為此，本研究以行前正中開胸二尖瓣置換術患者為對象，觀察其術后口服馬來酸氟吡汀聯合美洛昔康鎮痛的效果及安全性，以期為臨床術后鎮痛方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與脫落標準

納入標準：①住院期間診斷明確需行前正中開胸二尖瓣置換術；②術前美國紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級為Ⅱ～Ⅲ級，美國麻醉醫師學會（ASA）分級為Ⅰ～Ⅲ級。

排除標準：①術前有消化道潰瘍病史或需長期口服鎮痛藥者；②手術結束當日未能停用呼吸機并拔除氣管插管、次日未能轉回普通病房者；③術后出現再次開胸止血、拔管后需再次行氣管插管、透析等并發癥者；④對本研究所用藥物過敏者或屬于嚴重過敏體質者；⑤妊娠期或哺乳期婦女。

脫落標準：①治療依從性差者；②入選后未按醫囑用藥者；③因不良反應不能耐受而退出本研究者。

1.2 研究對象

選取我院2017年1月-2018年6月收治的需行前正中開胸二尖瓣置換術的患者200例作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，各100例。兩組患者的性別、年齡、體質量、手術時間等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核批準，患者或其家屬均知情并簽署了知情同意書。

1.3 治療方法

對照組患者于術后第1天開始口服鹽酸曲馬多緩釋片（德國Grunenthal GmbH公司，注冊證號：H20140977，規格：0.1 g）0.1 g，bid+美洛昔康片（上海勃林格殷格翰藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20020217，規格：7.5 mg）7.5 mg，qd。觀察組患者于術后第1天開始口服馬來酸氟吡汀膠囊（成都苑東生物制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20153017，規格：0.1 g）0.1 g，tid+美洛昔康片7.5 mg，qd。兩組患者的療程均為1周。若治療過程中患者出現爆發性疼痛，可單次肌內注射鹽酸曲馬多注射液（德國Grunenthal GmbH公司，注冊證號：H20140813，規格：2 mL ∶ 0.1 g）0.1 g進行補救鎮痛，且每次注射該藥的時間間隔不應短于8 h。

1.4 觀察指標

①觀察兩組患者術后24、48、72、96、120、144、168 h時的視覺模擬量表（VAS）評分，評分范圍為0～10分，分值越高表明疼痛越劇烈[7]。②根據兩組患者術后168 h時的VAS評分評價其對術后鎮痛的滿意度：0分為優，1～2分為良好，3～4分為一般，5～10分為差；優、良好認為是“滿意”，一般、差認為是“不滿意”[7]。③觀察兩組患者術后24、48、72、96、120、144、168 h時的血清炎癥指標[白細胞介素1β（IL-1β）、IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）]含量。采用酶聯免疫吸附測定法（ELISA）以Zenith 340RT型全自動酶標分析儀（天津市秀鵬生物技術開發有限公司）檢測，所用試劑盒均由南京建成生物工程研究所提供。④記錄兩組患者術后不良反應發生情況，包括惡心嘔吐、嗜睡、頭暈、呼吸抑制、皮膚瘙癢等。⑤觀察兩組術后24、48、72、96、120、144、168 h時接受補救鎮痛的患者例數及補救鎮痛發生率、補救藥物用量。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以x±s表示，采用t檢驗；計數資料和等級資料均采用例數或率表示，前者采用χ2檢驗，后者采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 脫落情況

研究過程中，兩組均無患者脫落，所有患者均順利完成本研究。

2.2 兩組患者術后VAS評分比較

術后48～168 h各時間點，兩組患者的VAS評分均較同組術后24 h時顯著下降，且觀察組術后48～144 h各時間點的VAS評分均顯著低于同期對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），但兩者患者術后24、168 h時的VAS評分比較，差異均無統計學差異（P>0.05），詳見表2。

2.3 兩組患者術后鎮痛滿意度比較

觀察組患者術后鎮痛滿意度為85.00%，顯著高于對照組的60.00%，差異有統計學意義（P<0.05），詳見表3。

2.4 兩組患者術后血清炎癥指標比較

術后48～168 h各時間點，兩組患者血清中IL-1β、IL-6、TNF-α的含量均較同組術后24 h時顯著下降，且觀察組術后24～168 h各時間點上述指標的含量均顯著低于同期對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），詳見表4。

2.5 不良反應

觀察組患者術后不良反應發生率為8.00%，顯著低于對照組的20.00%，差異有統計學意義（P<0.05），詳見表5。發生不良反應的所有患者癥狀輕微，經對癥處理后均得以緩解，并未影響其后續治療。

2.6 兩組患者術后補救鎮痛發生情況比較

兩組于術后24、48、72 h時以及對照組于術后96 h時均出現了需要補救鎮痛的患者，且均只補救了1次，曲馬多用量均為0.1 g。兩組患者在術后24～96 h的補救鎮痛發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；觀察組于術后96 h時以及兩組于術后120～168 h時均未出現需要補救鎮痛的患者，詳見表6。

3 討論

由于常規心臟手術需要縱向劈開胸骨建立體外循環，使周圍組織受到牽拉，導致患者術后疼痛明顯且持續時間較長，并可能造成呼吸、循環不穩定，增加心臟做功和心肌耗氧，誘發一系列神經內分泌及代謝的改變，嚴重影響患者預后[1]。良好的術后疼痛管理可以最大程度地緩解疼痛，減少術后并發癥的發生，加快患者康復[8]。目前，臨床常用的術后鎮痛藥物為非甾體抗炎藥或阿片類鎮痛藥。其中，美洛昔康、曲馬多及阿片類鎮痛藥的鎮痛強度較大，無論是口服還是靜脈給藥，均具有較好的鎮痛效果，但上述藥物對于術中周圍組織牽拉所致的胸部、肩部疼痛可能無法很好地緩解[5]。馬來酸氟吡汀是一種新型鎮痛藥，屬于嘧啶類衍生物，可通過調控神經元鉀離子通道的開放來發揮藥效，具有鎮痛、神經保護和肌肉松弛的作用[9-10]。其作用機制包括：（1）劑量依賴性地激活內向整流鉀離子通道，調整鉀離子外流，緩沖細胞內鈣離子濃度升高的敏感效應，阻斷疼痛沖動的傳導；（2）增強突觸傳遞的長時程抑制，阻斷神經信號的轉導，阻斷慢性疼痛中樞敏化的聯系紐帶；（3）抑制脊椎、皮質下層及皮質層刺激信號的傳入，激活脊椎及皮質下層下行去甲腎上腺素能神經抑制系統[10-11]。馬來酸氟吡汀幾乎能被胃腸道完全吸收，且半衰期較短、體內消除快[12]。本研究結果顯示，接受前正中開胸二尖瓣置換術的患者術后口服曲馬多或馬來酸氟吡汀聯合美洛昔康后，兩組患者術后48～168 h各時間點的VAS評分均較同組術后24 h時顯著下降，且觀察組術后48～144 h各時間點的VAS評分均顯著低于同期對照組；同時，觀察組患者術后鎮痛滿意度顯著高于對照組，差異均有統計學意義。這提示馬來酸氟吡汀聯合美羅康昔的鎮痛效果優于曲馬多聯合美洛昔康，且患者的鎮痛滿意度更高。

相關研究指出，患者血清炎癥指標（IL-1β、IL-6、TNF-α）的含量與疼痛程度密切相關，因此通過抑制或減輕機體免疫反應、降低炎癥細胞因子的合成和釋放可有助于達到理想的鎮痛效果[13]。本研究結果顯示，術后48～168 h各時間點，兩組患者IL-1β、IL-6、TNF-α的含量均較同組24 h時顯著下降，且觀察組術后24～168 h各時間點上述指標的含量均顯著低于同期對照組，差異均有統計學意義。這提示與曲馬多聯合美洛昔康鎮痛方案相比，馬來酸氟吡汀聯合美洛昔康可更有效地降低患者血清炎癥指標的含量、減輕機體炎癥反應。

曲馬多為阿片類中樞鎮痛藥，鎮痛作用顯著，無呼吸抑制作用，依賴性小，對心臟副作用小，常與美洛昔康聯合應用于開胸術患者的術后鎮痛，不良反應主要為惡心嘔吐[14]。美洛昔康可選擇性地抑制環氧合酶2，具有較強的抗炎活性和解熱鎮痛作用，臨床療效確切，且安全性高、副作用小、應用廣泛[15]。馬來酸氟吡汀沒有阿片類鎮痛藥的成癮性問題，故其耐受性較好，患者依從性高[16-18]，其不良反應主要表現為嗜睡、疲倦、口干、食欲減退等，且絕大部分癥狀輕微，停藥后即可自行緩解[18]。本研究安全性評價結果顯示，觀察組患者的不良反應發生率僅為8.00%，顯著低于對照組的20.00%，差異有統計學意義；上述患者經對癥處理后，癥狀均得以緩解。此外，兩組術后120～168 h均未出現需要補救鎮痛的患者，且術后24～96 h的補救鎮痛發生率均較低，組間比較差異均無統計學意義。這提示與曲馬多聯合美洛昔康鎮痛方案相比，馬來酸氟吡汀聯合美洛昔康并未增加補救鎮痛的發生，且所致不良反應更少。

綜上所述，與曲馬多聯合美洛昔康比較，馬來酸氟吡汀聯合美洛昔康用于前正中開胸二尖瓣置換術患者術后鎮痛具有更好的效果，且安全性更高。但由于本研究納入樣本量較小，此結論仍有待于大樣本、多中心研究進一步驗證。

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（收稿日期：2018-01-14 修回日期：2018-07-25）

（編輯：張元媛）