注射用阿奇霉素治療小兒支原體肺炎療效與安全性的系統評價

林巧楠 周鵬翔 翟所迪 趙榮生

摘 要 目的：系統評價注射用阿奇霉素治療小兒支原體肺炎的療效與安全性，為其臨床應用提供循證依據。方法：計算機檢索中國知網、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Embase、Cochrane圖書館，納入注射用阿奇霉素（試驗組）對比其他藥物（對照組）治療小兒支原體肺炎的隨機對照試驗（RCT），提取資料并按Cochrane系統評價員手冊 5.2.0評價質量后，采用 Rev Man 5.3統計軟件進行 Meta分析。結果：最終納入20項RCT，包括1 793例患兒，對照組均采用紅霉素進行治療。Meta分析結果顯示，試驗組患兒的總有效率[RR=1.13，95%CI（1.06，1.20），P<0.001]、退熱時間[MD=-1.03，95%CI（-1.43，-0.64），P<0.001]、咳嗽好轉時間[MD=-2.34，95%CI（-3.13，-1.55），P<0.001]、肺部啰音消失時間[MD=-2.54，95%CI（-4.37，-0.70），P=0.007]、胸片陰影吸收時間[MD=-1.76，95%CI（-3.43，-0.09），P=0.04]、住院時間[MD=-2.72，95%CI（-3.50，-1.94），P<0.001]均優于對照組；且總不良反應發生率[RR=0.39，95%CI（0.31，0.49），P<0.001]、胃腸道反應發生率[RR=0.36，95%CI（0.28，0.47），P<0.001]、肝臟毒性發生率[RR=0.55，95%CI（0.34，0.89），P=0.01]、輸液反應發生率[RR=0.31，95%CI（0.20，0.48），P<0.001]、皮疹發生率[RR=0.34，95%CI（0.20，0.59），P<0.001]、腹痛發生率[RR=0.21，95%CI（0.09，0.49），P<0.001]等均顯著低于對照組。結論：注射用阿奇霉素用于治療小兒支原體肺炎具有良好的療效與安全性。

關鍵詞 阿奇霉素；紅霉素；注射；小兒支原體肺炎；系統評價

中圖分類號 R969.3；R563 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）22-3146-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.22.27

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the efficacy and safety of Azithromycin for injection in the treatment of mycoplasma pneumonia in children， and to provide evidence-based reference for clinical use. METHODS： Retrieved from CNKI， Wanfang database， CBM， PubMed， Embase and Cochrane Library，randomized controlled trials （RCTs） about Azithromycin for injection （trial group） versus other positive drugs （control group） in the treatment of mycoplasma pneumonia in children were collected. Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.3 statistical software after data extraction and quality evaluation with Cochrane system evaluator manual 5.2.0. RESULTS： A total of 20 RCTs were included finally， involving 1 793 children with mycoplasma pneumonia. Control groups were treated with erythromycin. Results of Meta-analysis showed that the total response rate [RR=1.13， 95%CI （1.06，1.20），P<0.001]， defervescence time [RR=-1.03， 95%CI（-1.43， -0.64）， P<0.001]，cough time [MD= -2.34， 95%CI（-3.13，-1.55）， P<0.001]， time of lung rale disappearance [MD=-2.54， 95%CI（-4.37， -0.70），P=0.007]， time of chest shadow disappearance [MD=-1.76， 95%CI（-3.43， -0.09）， P=0.04]， hospitalization day [MD=-2.72， 95%CI（-3.50， -1.94）， P<0.001] in trail group were better than control group， with statistical significance. The incidence of overall ADR [RR=0.39，95%CI（0.31，0.49），P<0.001]， gastrointestinal ADR [RR=0.36，95%CI（0.28，0.47），P<0.001]， liver toxicity [RR=0.55，95%CI（0.34，0.89），P=0.01]，infusion reaction [RR=0.31，95%CI（0.20，0.48），P<0.001]， rash [RR=0.34，95%CI（0.20，0.59），P<0.001]， abdominal pain [RR=0.21，95%CI（0.09，0.49），P<0.001] in trail group were significantly lower than control group， with statistical significance. CONCLUSIONS： Azithromycin for injection is effective and safe in the treatment of mycoplasma pneumonia in children.

KEYWORDS Azithromycin； Erythromycin； Injection； Mycoplasma pneumonia of children； Systematic review

肺炎支原體（MP）是導致兒童呼吸道感染的常見致病菌，在學齡兒童和青少年人群中尤為常見[1-2]。MP肺炎占兒童社區獲得性肺炎的近40%，且18%的患兒需要接受住院治療[3]。目前，兒童MP肺炎診治專家共識推薦給予大環內酯類藥物進行治療，如阿奇霉素（AZM）、克拉霉素或紅霉素（ERY）[4]，但注射用AZM藥品說明書中“兒童用藥”項下注明“AZM在16歲以下兒童和青少年中應用的療效與安全性尚未證實”，而在實際臨床工作中，注射用AZM在全國各地被廣泛應用于小兒MP肺炎、呼吸道細菌感染以及恙蟲病、傷寒等疾病的治療中[5]，目前尚屬于超說明書用藥。現有關于注射用AZM用于兒童MP肺炎治療的研究絕大部分為中文，且缺乏高質量的系統評價，難以為臨床決策提供有力的證據支持。本研究擬系統檢索和整合現有最佳證據，評價注射用AZM治療小兒MP肺炎的療效與安全性，為其臨床合理使用提供證據支持。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的中文或英文隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象 確診為MP肺炎的患兒（年齡<18周歲）：符合《實用兒科學》（第7版）[6]中MP肺炎的診斷標準，或MP抗體（MP-IgM）陽性，或MP抗體滴度≥1 ∶ 80，或血清病原抗體效價≥1 ∶ 40，或符合《兒童社區獲得性肺炎管理指南（試行）》[7]中的診斷標準，即MP抗體滴度≥1 ∶ 160。

1.1.3 干預措施 試驗組患兒采用注射用AZM進行治療，對照組患兒采用其他藥物進行治療。

1.1.4 結局指標 主要結局指標：總有效率、總不良反應（ADR）發生率；次要結局指標：如咳嗽好轉時間、退熱時間、肺部啰音消失時間、胸片陰影吸收時間、住院時間以及各ADR發生率（如胃腸道反應、腹痛、食欲減退、皮疹、輸液反應、肝臟毒性等）。

1.1.5 排除標準 ①動物實驗；②無法獲得原文的研究；③存在其他無法比較的混雜因素，包括試驗組或對照組聯合使用其他藥物的情況；④對照組為安慰劑的研究；⑤重復發表的文獻；⑥低質量研究或無法提取數據的研究。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane圖書館等，納入注射用AZM用于小兒MP肺炎的相關研究，檢索時限為各數據庫建庫起至2018年3月22日。中文檢索詞包括：“阿奇霉素”“阿齊霉素”“兒科”“兒童”“新生兒”“幼兒”“小兒”“青春期”“靜脈”“注射”“滴注”“輸液”“輸注”“肺炎支原體”“肺炎”，英文檢索詞包括： “Azithromycin”“Pediatric”“Baby”“Child”“Kid”“Infant”“Juvenile”“Injection”“Intravenous”“Infusion”“Parenteral”“Mycoplasma pneumoniae”“Pneumonia”；采用主題詞結合自由詞檢索的方式，并補充檢索納入研究的參考文獻。

1.3 文獻篩選、數據提取與質量評價

由兩名研究者獨立閱讀題目、摘要和全文，篩選文獻、提取數據并對納入研究進行質量評價，如遇分歧則咨詢第三名研究者協助解決。采用提前設計好的資料提取表提取數據，提取內容包括：標題、作者、發表年限、文獻來源、對照組與試驗組的受試者人數、給藥方法、給藥療程、給藥劑量和結局指標等。采用Cochrane系統評價員手冊5.2.0[5]進行質量評價，包括以下項目：1）隨機分配方法是否正確和充分；2）有無分配隱藏；3）是否采用盲法；4）是否有完整的結果數據，包括是否隨訪、是否報告失訪人數等；5）有無選擇性報告研究結果；6）有無其他偏倚。每項情況按照“是”“否”“不清楚”進行劃分，分別表示“低偏倚風險”“高偏倚風險”“偏倚風險不確定”。

1.4 統計學方法

采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。以相對危險度（RR）作為二分類變量資料的統計量，以均數差（MD）作為連續變量資料的統計量，計算其 95%置信區間（CI），并制作森林圖。對納入研究間的異質性采用χ2檢驗分析。當P>0.1且I 2≤50%時，提示各研究間不存在統計學異質性，采用固定效應模型進行合并分析；反之，則采用隨機效應模型進行合并分析。必要時通過排除納入人群特征存在顯著差異或研究方案顯著不同的研究以進行敏感性分析，并討論異質性來源。采用倒漏斗圖評估發表偏倚。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果和納入研究的基本信息

初篩納入16 290篇文獻，經剔除重復文獻、閱讀題目和摘要，根據納入與排除標準復篩納入文獻1 392篇，進一步閱讀全文后，最終納入20篇文獻[8-27]，均為AZM靜脈給藥（靜脈給藥或序貫給藥）對比ERY（靜脈給藥或序貫給藥）治療小兒MP肺炎的RCT。納入文獻均為中文文獻。文獻篩選流程見圖1。20項研究共納入1 793例患兒，包括試驗組912例、對照組881例。其中，5項研究[8-12]報道了AZM靜脈給藥對比ERY靜脈給藥，6項研究[13-18]報道了AZM序貫給藥對比ERY靜脈給藥，9項研究[19-27]報道了AZM序貫給藥對比ERY序貫給藥。納入研究的基本信息見表1。

2.2 納入研究質量評價結果

17項研究[11-27]提及隨機序列的產生方法，3項研究[8-10]未提及，僅說明為“隨機”；所有研究均未提及分配隱藏和盲法，均未作意向性分析，且均不清楚是否存在其他偏倚；所有研究均未發現選擇性報告結局指標。納入研究整體偏倚風險較小或不確定，詳見圖2、圖3。

2.3.12 腹痛發生率 5項研究[8，10，19，25-26]報道了兩組患兒的腹痛發生率，各研究間無統計學異質性（P=0.89，I 2=0），采用固定效應模型進行合并分析，詳見圖15。Meta分析結果顯示，試驗組患兒的腹痛發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義[RR=0.21，95%CI（0.09，0.49），P<0.001]。

2.3.13 食欲減退發生率 2項研究[8，20]報道了兩組患兒的食欲減退發生率，因文獻數較少，僅作描述性分析。2項研究結果均顯示，兩組患兒的食欲減退發生率接近，差異均無統計學意義（P>0.05）。

2.4 發表偏倚分析

分別采用總有效率、總ADR發生率為指標，以RR為橫坐標、SE（log[RR]）為縱坐標繪制倒漏斗圖進行發表偏倚分析。結果顯示，各研究散點分布于基線中部和頂部，基本呈對稱分布，提示納入研究存在發表偏倚的可能性較小，結論較為可靠，詳見圖16、圖17。

3 討論

目前，大環內酯類藥物是治療小兒MP肺炎的首選藥物，其中ERY曾廣泛使用，但因其存在較嚴重的胃腸道反應和肝功能損害，其臨床應用受到了一定的限制，現大多使用ADR較少的AZM進行治療[28]。美國《兒童社區獲得性肺炎臨床實踐治療指南》[1]推薦注射用AZM用于治療小兒MP肺炎。藥動學研究表明，AZM具有半衰期長和適合序貫給藥的特點[29]。通過前期文獻檢索，尚未發現有高質量循證證據支持注射用AZM用于治療小兒MP肺炎。

本研究結果表明，注射用AZM治療小兒MP肺炎在總有效率、退熱時間、咳嗽好轉時間、肺部啰音消失時間、胸片陰影吸收時間、住院時間等方面均顯著優于ERY；在總ADR、胃腸道反應、腹痛、皮疹、輸液反應、肝毒性發生率方面，注射用AZM也均顯著優于ERY，差異均有統計學意義。

對于異質性較大的退熱時間、咳嗽好轉時間、肺部啰音消失時間、胸片陰影吸收時間等結局指標進行異質性來源分析：從納入人群基本特征來看，湯明等[20]的研究納入人群的年齡相比于其他研究更小，患兒年齡均小于3歲，考慮其人群特征顯著不同于其他研究因此導致臨床異質性的可能性大；從臨床研究方案設計上看，湯明等[20]的研究對照組ERY劑量相比于其他研究更小，也可能造成臨床異質性較大；從各結局指標的結果來看，李瑾[23]的研究結果與其他文獻相比，其各項指標好轉時間均較長，可能為納入患兒病情較重所致，而這也導致異質性較大。因此，綜合考慮本Meta分析異質性來源主要為上述2項研究。剔除上述2項研究進行敏感性分析，發現上述各結局指標經檢驗異質性均有所減少。

本研究最終納入的中文文獻均發表在中國科技核心期刊上，從而基本保障了納入文獻的質量。但本研究也存在一定的局限性：（1）納入文獻均以中文發表，可能會影響本研究結論的外推性。 （2）異質性方面，主要表現為部分有效性結局指標的異質性較大。首先，從納入人群基本特征、給藥方案設計來進行敏感性分析，通過排除臨床異質性較大的文獻，可見有效性結局指標異質性評價I 2值均有不同幅度減小；其次，考慮異質性較大的結局指標受各文獻作者主觀因素影響均較大，且各文獻中均未對有效性結局指標檢查時間、頻率進行具體規定，可能成為異質性來源的另一個方面。 （3）由于部分次要結局指標納入文獻數量較少，僅對主要結局指標進行了亞組分析。

綜上所述，目前的證據表明，注射用AZM用于治療小兒MP肺炎具有良好的療效與安全性。

參考文獻

[ 1 ] SHAH SS，SHEFFLER-COLLINS S，WEISS AK，et al.Macrolide therapy and outcomes in a multicenter cohort of children hospitalized with Mycoplasma pneumoniae pneumonia[J]. J Hosp Med，2012，7（4）：311-317.

[ 2 ] BRADLEY JS，BYINGTON CL，SHAH SS，et al. Executive summary：the management of community-acquired pneumonia in infants and children older than 3 months of age：clinical practice guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America[J]. Clin Infect Dis，2011，53（7）：617-630.

[ 3 ] WAITES KB，TALKINGTON DF. Mycoplasma pneumoniae and its role as a human pathogen[J]. Clin Microbiol Rev，2004，17（4）：697-728.

[ 4 ] 中華醫學會兒科學分會呼吸學組. 兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識：2015年版[J]. 中華實用兒科臨床雜志，2015，30（17）：1304-1308.

[ 5 ] 徐鳳玲，錢金明. 注射用阿奇霉素對兒童的安全性和不良反應分析[J]. 兒科藥學雜志，2008，14（6）：9-12.

[ 6 ] 胡亞美，江載芳. 實用兒科學[M]. 7版.北京：人民衛生出版社，2002：1204-1205.

[ 7 ] 中華醫學會兒科學分會呼吸學組. 兒童社區獲得性肺炎管理指南：試行：上[J]. 中華兒科雜志，2007，45（3）：223-230.

[ 8 ] 隋偉，徐佩芳. 阿奇霉素注射液治療兒童支原體肺炎臨床研究[J]. 新醫學，2003，34（z1）：4-5.

[ 9 ] 楊勇，陳自勵，黃立文，等. 門冬氨酸阿奇霉素與紅霉素治療支原體肺炎的臨床研究[J]. 中國婦幼保健，2006，21（8）：1086-1087.

[10] 陳海生，濮澤瓊，張梅虹. 阿奇霉素與紅霉素治療小兒支原體肺炎臨床對照觀察[J]. 中國臨床醫學，2004，11（4）：535-536.

[11] 彭冬霞. 阿奇霉素在治療小兒肺炎支原體感染中的臨床效果[J/CD]. 轉化醫學電子雜志，2015，2（5）：119-120.

[12] 黃立傳. 阿奇霉素治療小兒支原體肺炎療效觀察[J]. 西部醫學，2007，19（14）：636-637.

[13] 李曉品，李艷紅，許鳳勤，等. 阿奇霉素對肺炎支原體肺炎感染患兒Th1/Th2指標的影響研究[J]. 中華醫院感染學雜志，2016，26（16）：3797-3799.

[14] 王文雅，張秀敏，杜會雙，等. 阿奇霉素對支原體肺炎患兒血清IgA、IgG、IgM水平及T淋巴細胞亞群的影響[J]. 蚌埠醫學院學報，2016，41（2）：175-177.

[15] 冒宇峰，袁城城. 阿奇霉素治療小兒肺炎支原體肺炎的臨床療效及其對Th1/Th2細胞亞群的影響研究[J]. 實用心腦肺血管病雜志，2016，24（10）：123-125.

[16] 王偉偉，劉霞，馬國瑞. 抗生素序貫療法治療小兒肺炎支原體肺炎效果觀察[J]. 中國綜合臨床，2013，29（6）：657-659.

[17] 彭昊. 阿奇霉素序貫療法治療小兒肺炎支原體肺炎的療效觀察[J]. 實用心腦肺血管病雜志，2014，22（9）：81-82.

[18] 高瑞寧，徐秀紅，郭宇紅. 阿奇霉素序貫療法與紅霉素治療小兒支原體肺炎的療效比較[J]. 兒科藥學雜志，2009，15（2）：18-19.

[19] 嚴煒，劉丹，易海若. 不同治療方法對支原體肺炎患兒癥狀體征的影響[J]. 河北醫學，2015，21（3）：431-434.

[20] 湯明，馮玲玲，樂敬文. 小劑量紅霉素與阿奇霉素治療嬰幼兒肺炎支原體肺炎臨床研究[J]. 西部醫學，2014，26（5）：653-655.

[21] 張正榮. 阿奇霉素治療小兒支原體肺炎42例療效觀察[J]. 兒科藥學雜志，2012，18（2）：20-22.

[22] 葉麗春. 阿奇霉素和紅霉素治療小兒支原體肺炎臨床療效對比[J]. 中華全科醫學，2013，11（6）：883-884.

[23] 李瑾. 阿奇霉素治療兒童肺炎支原體肺炎的效果分析[J]. 中國醫藥導報，2008，5（28）：53-66.

[24] 黃名震. 阿奇霉素序貫治療小兒支原體肺炎42例的療效觀察[J]. 廣西醫學，2010，32（12）：1523-1524.

[25] 諸葛遠莉，薛春玲. 阿奇霉素對支原體肺炎患兒心肌酶及CRP水平的影響[J]. 檢驗醫學與臨床，2017，14（21）：3232-3234.

[26] 李秀鳳，李奇玉，唐英，等. 阿奇霉素與紅霉素治療支原體肺炎患兒臨床效果及相關指標的比較[J]. 疑難病雜志，2018，17（1）：22-25.

[27] 許細財，戴柯. 紅霉素與阿奇霉素在小兒肺炎中的療效對比觀察及對機體免疫的影響研究[J]. 中國臨床醫生雜志，2018，46（2）：235-237.

[28] CHU HW，HONOUR JM，RAWILNSON CA，et al. Effects of respirratory Mycoplasma pneumoniae infection on allergen-induced bronchial hyperre-sponsiveness and lung inflammation in mice[J]. Infect Immun，2003，71（3）：1520-1526.

[29] 李東，方世平，閆小華，等. 阿奇霉素在中國健康人體血漿中的藥動學研究[J]. 中國現代應用藥學，2007，24（z1）：601-604.

（收稿日期：2018-03-01 修回日期：2018-09-28）

（編輯：孫 冰）