美國重新包裝藥品有效期執法政策及對我國的啟示

曹凱　錢佩佩　胡俊濤　趙亮　蘭丙欣

中圖分類號 R951 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）01-0008-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.01.03

摘 要 目的：為規范我國拆零藥品有效期管理提供參考和建議。方法：通過概述美國重新包裝藥品有效期執法政策的主要內容，分析我國拆零藥品有效期管理的現狀和問題，提出規范我國拆零藥品有效期管理的建議。結果與結論：美國重新包裝藥品有效期執法政策包含了重新包裝藥品有效期的確定原則和重新包裝容器標準等方面的內容。而目前我國對拆零藥品有效期管理缺乏具體標準和要求，主要存在拆零藥品有效期概念不明確和包裝容器管理不規范等問題。筆者建議相關部門可借鑒美國重新包裝藥品有效期執法政策，明確拆零藥品有效期的確定方法，規范拆零藥品包裝容器的標準和管理，以切實規范我國拆零藥品有效期管理。

關鍵詞 重新包裝藥品；美國；政策；拆零藥品；有效期；包裝容器

ABSTRACT OBJECTIVE： To provide references and suggestions for expiration date management of dismounted drugs in China. METHODS： The main contents about compliance policy for expiration date of repackaged drugs in America were summarized. The current situation and problems of expiration date management of dismounted drugs in China were analyzed to provide suggestions for standardizing expiration date management of dismounted drugs in China. RESULTS & CONCLUSIONS： The compliance policy for expiration date of repackaged drugs in America contain determination principle of expiration date of repackaged drugs， repackaged container standard， etc. In contrast， the expiration date management of dismounted drugs in China is lack of specific standards and requirements； major issues are as follows as the concept of expiration date of dismounted drugs is ambiguous and container management is not standardized. It is suggested that relevant departments can refer to compliance policy for expiration date of repackaged drugs in America， define the method of determining the expiration date of the dismounted drugs， and standardize the standards and management of packaging containers so as to standardize expiration date management of dismounted drugs in China practically.

KEYWORDS Repackaged drug； America； Policy； Dismounted drugs； Expiration date； Packaging container

《美國執法政策指南》（Compliance Policy Guides，CPG）由美國FDA制訂，用于解釋其在執行有關法律、法規過程中的相關法律問題。CPG給FDA的地方執法提供了可以參照的標準及程序，起到了對行政裁量的指導作用[1]。由于單元劑量包裝調配系統（Unit dose packaging system）在美國衛生保健領域被廣泛應用，藥品經常會被重新包裝于單元劑量容器后再進行調劑。為了規范重新包裝藥品有效期的管理，FDA于1984年發布了《重新包裝于單元劑量容器中藥品的有效期》（CPG Sec.480.200：Expiration Dating of Unit-Dose Repackaged Drugs，CPG 7132b.11），并于1995年進行了修訂。2005年FDA發布了CPG 7132b.11草案（Draft guidance），并在之后啟動了“重新包裝藥品的質量評估”項目。根據《美國藥典》的定義，重新包裝（Repackaging）是指將藥物制劑從原包裝中移出并置于另一個包裝（通常是一個更小的包裝）中的操作[2]，與我國藥品拆零銷售屬于同一內涵范疇。盡管目前我國關于藥品拆零銷售研究的文獻很多，也有相關規范性文件作出系統規定，但對藥品拆零后有效期如何確定和管理沒有具體標準和要求，是藥品拆零銷售管理的盲區和風險控制的盲點。本文對CPG 7132b.11制訂的背景、發展歷史和主要內容等進行介紹，旨在引起我國相關部門對拆零藥品有效期管理的重視，并為規范我國拆零藥品有效期管理提供參考和建議。

1 美國重新包裝藥品有效期執法政策概述

1.1 背景

20世紀60年代，由于能夠減少給藥差錯、方便患者用藥，單元劑量包裝調配系統在美國衛生保健領域被廣泛應用和推廣[3]，醫院、社會藥房或共享服務企業常常會將藥品重新包裝于單元劑量容器后進行調劑[4]。《動態藥品生產管理規范》（Current Good Manufacture Practice，CGMP）要求所有藥品必須根據適當的穩定性試驗確定并標明有效期。那么，隨之而來的問題是：對于重新包裝的藥品，其有效期是否需要根據藥品在單元劑量容器中的穩定性數據確定？

1.2 CPG 7132b.11的發布

1979年，USP第19版第5次修訂時，凡例（General notices and requirements）中增加的“膠囊劑和片劑用單一單元容器和單元劑量容器”（Single unit containers and unit dose containers for capsules and tablet）使得這一問題更受關注。FDA注意到了USP中的相關標準后，為了闡明在重新包裝藥品有效期問題上自由裁量權的執行問題，于1984年2月發布了CPG 7132b.11，之后于1995年進行了修訂。

CPG 7132b.11指出：根據USP中的相關標準，在某些條件下，FDA不認為重新包裝于單元劑量容器中的藥品有必要進行穩定性研究。因此，對于能夠滿足FDA其他相關規定，僅缺少穩定性數據支持有效期的重新包裝企業（包括共享服務企業）或者藥品，FDA不會采取措施，但應滿足以下條件：①單元劑量容器必須符合USP第20版通則，膠囊劑和片劑用單一單元容器和單元劑量容器中A級或者B級標準的要求。②有效期不應超過6個月。③上一條款中所指6個月有效期不得超過原散裝包裝（Bulk package）藥品剩余有效期的25%，且原散裝包裝之前未曾被打開[4]。

1.3 CPG 7132b.11草案（2005年修訂）的發布

2000年，USP修訂了重新包裝于單一劑量和單元劑量容器的非無菌固體和液體制劑有效期的有關標準，規定除穩定性數據或生產企業標簽另有說明外，使用期限不得超過分裝日期起之后1年或者生產企業原包裝上標示的有效期，以較早者為準。

2005年，為了保持在CGMP標準下對非無菌單元劑量重新包裝藥品有效期的執行政策與USP一致，FDA修訂發布了CPG 7132b.11草案，表示在考慮了USP對使用期限標準的修訂后，認為同樣的標準適用于CPG 7132b.11。FDA相信，對重新包裝于單元劑量容器中的非無菌口服固體制劑和液體制劑，能夠在不進行新的穩定性研究的情況下給予一個適宜的有效期，并規定對能夠滿足FDA其他相關規定，僅缺少穩定性數據支持有效期的單元劑量非無菌藥品重新包裝企業（包括共享服務企業的重新包裝操作）或者藥品，FDA不會采取措施，但應滿足以下條件：①除穩定性數據或生產企業標簽另有規定外，有效期不得超過分裝日期起后1年或者生產企業原包裝上標示的有效期，以較早者為準。②重新包裝藥品為固體口服制劑時，單元劑量容器必須符合USP通則<671>容器“透濕性”，膠囊劑和片劑用單一單元容器和單元劑量容器中A級標準的要求。③被分裝藥品的原包裝未曾被打開，且藥品需一次分裝完畢。④藥品重新包裝和儲存的條件應與藥品原包裝標簽標示的一致。如沒有標明溫度的，應滿足USP凡例中“室溫”的要求。沒有標明濕度的，在23 ℃時的相對濕度應不超過75%[5]。

1.4 FDA啟動“重新包裝藥品的質量評估”項目

為了進一步確認將單元劑量重新包裝藥品的有效期定為12個月是否適宜，FDA在CPG 7132b.11草案發布后啟動了“重新包裝藥品的質量評估”項目（Quality assessment of repackaged products）。按照人用藥品注冊技術要求國際協調會議（ICH）穩定性指導原則對相應劑型的要求，從化學穩定性和體外試驗等方面分別對鹽酸雷尼替丁糖漿劑、苯妥英鈉混懸液、加巴噴丁膠囊、呋塞米片和酒石酸美托洛爾片5個重新包裝藥品進行了全面的質量評估，并于2013年9月30日前公布了研究報告。研究結果表明：在5種參與研究的重新包裝藥品中，苯妥英鈉混懸劑和酒石酸美托洛爾片在重新包裝后1年內未能保持產品完整性或穩定性。基于此，FDA決定保留單元劑量重新包裝藥品有效期不超過6個月的規定[6]。

2 我國拆零藥品有效期管理的現狀與問題

目前，我國在《藥品經營質量管理規范》（GSP）、《二、三級綜合醫院評審標準實施細則》（以下簡稱《評審細則》）和《醫療機構藥學工作質量管理規范》（GPP）等規范性文件中對藥品拆零銷售的操作、環境衛生和文件記錄等進行了系統規定，但對拆零藥品穩定性和有效期的管理意識不足、缺乏重視，缺乏具體的管理標準和要求，筆者結合多年工作經驗及相關文獻將其總結為以下兩個方面的問題：

2.1 拆零藥品有效期的概念不明確

我國對拆零藥品有效期的概念比較模糊，未與藥品原包裝有效期進行明確區分。GSP第一百七十二條第四款僅籠統規定“拆零銷售應在包裝上注明有效期”[7]，沒有更具體的解釋，缺乏指導性和操作性。《評審細則》和GPP中要求藥品在分裝后，其外包裝應有“原包裝的效期”[8-10]。由于大多數藥品在拆零時經藥師重新包裝，穩定性較原包裝藥品發生變化，在拆零后藥品的外包裝上標注原包裝有效期的作法是欠妥的，容易使患者產生誤解，影響患者用藥的安全性和有效性[11]。

2.2 拆零藥品包裝容器的標準和管理不規范

《中華人民共和國藥品管理法》和《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》對藥品包裝材料標準提出了明確的要求，也于近年來建立起了比較完善的藥品包裝材料國家標準體系，但對拆零藥品使用的包裝容器卻沒有統一的標準和要求，缺乏對其物理、化學性質和微生物限度等方面的評價和管理，拆零藥品包裝容器管理的現狀不容樂觀[12]，給拆零分裝后藥品的穩定性和有效期管理帶來隱患和不便。

3 規范我國拆零藥品有效期管理的建議

3.1 明確拆零藥品有效期的確定方法

由于拆零分裝操作和包裝容器的改變，拆零藥品的穩定性不同于原包裝藥品，USP在凡例中就使用了“使用期限”（Beyond-use date，BUD）的概念將重新包裝藥品有效期和原包裝藥品有效期（Expiration date）進行區分，并明確指出重新包裝藥品有效期不同于原包裝藥品有效期[2]。因此，我國在進行拆零藥品有效期管理時，應首先從概念上明確兩者的區別。

對于拆零藥品有效期的確定問題，由于作為藥品拆零主體的醫院藥房和社會藥店處于藥品流通和使用領域，存在藥品品種多、產地不固定、檢驗條件有限等諸多因素限制，對拆零品種逐一開展穩定性研究的難度很大，建議可借鑒CPG 7132b.11中對重新包裝藥品有效期的行政裁量標準，即對于已獲得拆零分裝后穩定性數據的藥品，應依據其穩定性研究結果確定使用期限。而對于缺少穩定性數據的藥品，藥品行政監督部門可組織對典型藥品開展拆零分裝后的穩定性研究和評價，并根據研究結果制訂適宜的使用期限確定標準以限制藥品的使用期限，保證藥品質量。

3.2 規范拆零藥品包裝容器的標準和管理

直接接觸藥品的包裝材料和容器是藥品的一部分，對保證藥品的穩定性起著重要作用[13]。藥品有效期也是建立在一定包裝容器基礎上的。USP39在通則<1136>中規定：口服固體制劑重新包裝容器應滿足通則<661><661.1>和<661.2>中關于藥用塑料包裝系統（Plastic pckaging systems for pharmaceutical use）等的標準[2]。在CPG 7132b.11中要求重新包裝容器應符合USP通則<671>容器“透濕性”，膠囊劑和片劑用單一單元容器和單元劑量容器中A級標準的要求。建議我國將拆零藥品包裝材料納入藥品包裝材料標準進行管理。另外，我國藥品拆零銷售主要是針對口服固體制劑。對于口服固體制劑，尤其是常見的片劑和膠囊劑，由于淀粉、糊精和膠囊殼等輔料對濕度比較敏感，若包裝容器透濕性過大或密封性不佳，很容易引起藥品污染，或使藥品產生崩解或溶出缺陷，影響藥品質量。因此，建議相關部門還應對拆零藥品包裝容器的透濕性和密封性設計提出針對性要求。

4 討論

CPG 7132b.11對重新包裝藥品有效期管理的行政裁量標準限于非無菌口服固體和液體制劑，而我國藥品拆零銷售主要是針對口服固體制劑，因此本文對CPG 7132b.11借鑒的討論是有意義的。目前，我國很多醫院的住院藥房已采用單劑量配方包裝系統（Unit dose dispensing system），為住院患者調劑的單劑量包裝藥品也屬于“重新包裝”的概念范疇，但由于住院單劑量包裝藥品一般在24 h內服用，分裝后藥品的穩定性變化較小，本文暫不涉及此方面的討論。而對屬于藥品生產領域的藥品重新包裝，如進口藥品的國內分裝等，屬于GMP管理范疇，本文亦不涉及。

目前，CPG 7132b.11的有效版本仍為1995年修訂版[14]，所以CPG 7132b.11和現行USP在確定重新包裝藥品有效期的標準上仍存在不一致。另外，也有部分研究對CPG 7132b.11和USP中關于重新包裝藥品有效期的確定標準表示擔心，認為缺乏使用期間穩定性數據支持而確定的使用期限無法保證每種重新包裝藥品的安全性和有效性[15]。然而，在目前我國對大多數拆零藥品缺乏穩定性研究，尤其是同一藥品往往有多個生產企業生產，逐一開展拆零藥品穩定性研究難度較大的情況下，借鑒CPG 7132b.11中的相關行政裁量標準對規范我國拆零藥品有效期管理，對保證拆零藥品質量和患者用藥安全仍有十分積極和重要的意義。

參考文獻

[ 1 ] 陳永法，邵蓉. FDA的CPG對我國藥品執法的借鑒[J].中國藥事，2005，19（12）：732-733.

[ 2 ] United States Pharmacopeial Convention. USP39-NF34[M]. Rockille：United States Pharmacopeial Convention，Inc，2015：101、1439.

[ 3 ] MC ELHINEY LF. Unit-dose packaging and repackaging of solid and liquid dosage forms in an institutional setting[J]. Int J Pharm Compd，2010，14（1）：32-38.

[ 4 ] US Food & Drug Administration. CPG Sec.480.200 Expiration dating of unit dose repackaged drugs[EB/OL].（2015-03-20）[2017-03-30].http：//www.fda.gov/ICECI/ComplianceManuals/CompliancePolicyGuidanceManual/ucm074409.htm.

[ 5 ] US Food & Drug Administration. Expiration dating of unit- dose repackaged drugs：compliance policy guide （draft guidance）[EB/OL].（2005-05-27）[2017-03-30].http：//www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm070278.pdf.

[ 6 ] US Food & Drug Administration. Quality assessment of repackaged products[EB/OL].（2015-06-19）[2017-03- 30].http：//www.accessdata.fda.gov/scripts/fdatrack/view/track_project.cfm？program=cder&id=CDER-OTR-Quality-Assessment-of-Repackaged-Products.

[ 7 ] 國家食品藥品監督管理總局.藥品經營質量管理規范[EB/OL].（2015-07-01）[2017-03-30].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/123040.html.

[ 8 ] 國家衛生和計劃生育委員會.三級綜合醫院評審標準實施細則（2011年版）[EB/OL].（2011-12-23）[2017-03- 30].http：//www.nhfpc.gov.cn/cmsresources/mohylfwjgs/cmsrsdocument/doc14985.pdf.

[ 9 ] 國家衛生和計劃生育委員會.二級綜合醫院評審標準（2012年版）實施細則[EB/OL].（2012-05-31）[2017-03- 30].http：//www.nhfpc.gov.cn/zhuzhan/wsbmgz/201304/0404f9cd71764ab29b2365e069cfbf2d/files/02b5187a195c 42e0855e4e27445fc2f0.pdf.

[10] 中國藥學會醫院藥學專業委員會.醫療機構藥學工作質量管理規范[M].北京：人民衛生出版社，2013：13.

[11] 沈英，何立平.對拆零藥品包裝袋上注明藥品生產批號、藥品有效期的探討[J].中國藥學雜志，2009，44（14）：1116-1117.

[12] 徐萍.加強醫療機構藥房拆零藥品管理的探討[J].中國藥房，2009，20（19）：1472-1474.

[13] 孫智慧.藥品包裝學[M].北京：中國輕工業出版社，2006：37.

[14] US Food & Drug Administration. Questions and answ- ers on current good manufacturing practices，good Guidance practices，level 2 guidance-laboratory controls[EB/OL].[2017-03-30].http：//www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm124785.htm#6.

[15] NGUYEN RT，SAYEED VA. Repackaged oral dosage forms：Beyond-use dating and product safety concerns[J]. Am J Health Syst Pharm，2013，70（19）：1724-1727.

（收稿日期：2017-04-20 修回日期：2017-09-22）

（編輯：劉明偉）