注射用頭孢米諾鈉安全性評價實驗研究

陳芳芳

【摘 要】本文通過實驗驗證注射用頭孢米諾鈉的局部用藥毒性，包括靜脈注射血管刺激性、過敏性和溶血性試驗，通過實驗來評價其安全性。

【中圖分類號】R927

【文獻標志碼】A

【文章編號】1005-0019（2018）08-061-01

頭孢米諾鈉最早由日本明治制果株式會社開發成功并上市銷售，并在日本申請了專利。國產頭孢米諾鈉最早于2004年由南昌立健藥業有限公司開發成功并上市銷售。頭孢米諾鈉是一種新型的頭孢菌素類抗生素，可用于治療敏感細菌引起的下列感染癥：呼吸系統感染：扁桃體炎、扁桃體周圍膿腫、支氣管炎、細支氣管炎、支氣管擴張癥（感染時）、慢性呼吸道疾患繼發感染、肺炎、肺化膿癥；泌尿系統感染：腎盂腎炎、膀胱炎；腹腔感染：膽囊炎、膽管炎、腹膜炎；盆腔感染：盆腔腹膜炎、子宮附件炎、子宮內感染、子宮死腔炎、子宮旁組織炎；敗血癥[1]。頭孢米諾鈉作用機制為阻礙細菌細胞壁的合成，形成多數球狀突起而促進溶菌，在短時間內發揮很強殺菌作用。頭孢米諾鈉對革蘭陽性菌及革蘭陰性菌均顯示出了廣泛的抗菌活性，尤其對革蘭陰性菌的作用較其他同類藥物為強，且對各種細菌產生的β-內酰胺酶非常穩定，特別對擬脆弱桿菌產生的β-內酰胺酶。頭孢米諾鈉具有優于其他藥物的穩定性，細菌對其耐藥性較少[2]。

本實驗通過評價注射用頭孢米諾鈉的安全性，為臨床應用提供依據。實驗方法及結果如下：

1 溶血試驗

采用體外實驗法，將2%兔紅細胞懸液加入到不同劑量（0.2ml、0.2ml、0.4ml、0.5ml、0.6ml）的注射用頭孢米諾鈉各供試品管中，觀察紅細胞是否溶血或凝集。加藥一次，觀察4h。開始每隔15min觀察1次，1h后，每隔1h觀察1次。取潔凈試管7只，進行編號，1-5號管為供試品管，6、7號管為陰性、陽性對照管。按表1所示依次加入2%紅細胞懸液、生理鹽水或滅超純水、受試物，混勻后，立即置37℃±0.5℃的恒溫箱中進行溫育，開始每隔15分鐘觀察1次，1小時后，每隔1小時觀察1次，觀察4小時。并在室溫下放置24h，觀察溶血情況。結果見表1。

2 過敏試驗

（1）全身主動過敏性實驗 采用致敏期腹腔注射給藥。高劑量組（48mg/ml）：腹腔注射注射用頭孢米諾鈉2.0ml/只，一日2次，隔日1次，共3次致敏，在末次給藥后14天靜脈注射注射用頭孢米諾鈉3.0ml/只激發；低劑量組（24mg/ml）：腹腔注射注射用頭孢米諾鈉2.0ml/只，一日2次，隔日1次，共3次致敏，末次給藥后14天靜脈注射注射用頭孢米諾鈉2.0ml/只激發；陽性對照組：腹腔注射2%卵清白蛋白12.0ml/只，一日2次，隔日1次，共3次致敏。在末次給藥后14天靜脈注射2%卵清白蛋白4.0ml/只激發。陰性對照組：腹腔注射NS2.0ml/只，一日2次，隔日1次，共3次致敏。在末次給藥后14天靜脈注射NS 4.0ml/只激發；結果高劑量組（48mg/ml，2.0ml/只）、低劑量組（24mg/ml，2.0ml/只）及陰性對照組動物在激發后30分鐘內均正常，無任何過敏反應發生。陽性對照組動物激發后3分鐘內出現不安寧、步態不穩、跳躍、痙攣、迅速死亡等癥狀。

（2）被動皮膚過敏性實驗 采用尾靜脈注射（i.v）給藥將檢疫合格的32只大鼠按體重，性別分為4組，每組8只（2只動物用于制備抗血清，剩余6只用于被動致敏）：分組與給藥方案如下：高劑量組：尾靜脈給予注射用頭孢米諾鈉2.0ml/只（36mg/ml）；低劑量組：尾靜脈給予注射用頭孢米諾鈉2.0ml/只（18mg/ml）；陽性對照組：尾靜脈注射2%卵清白蛋白2.0ml/只；陰性對照組：尾靜脈注射給予0.9%氯化鈉注射液2.0ml/只。結果陽性對照組動物藍斑直徑均大于5mm，過敏反應皆為陽性；陰性對照組、高劑量組（36mg/ml，2.0ml/只）、低劑量組（18mg/ml，2.0ml/只），動物藍斑直徑均為0，過敏反應皆為陰性。

3 靜脈注射血管刺激性試驗

采用耳緣靜脈推注給藥，將每只兔固定于兔固定器中，透光檢查耳緣靜脈正常后，供試品組左耳緣靜脈給予注射用頭孢米諾鈉（4mg/ml，120ml/kg）；對照組左耳緣靜脈給予同體積NS，每日AM9：00給藥1次，PM4：00給藥一次，連續給藥7天。

結果

肉眼觀察：每次給藥前、末次給藥后48h、96h及觀察期結束后14天，動物狀態良好；末次給藥后48h及96h給藥血管周圍給藥局部未見血管明顯異常。鏡檢：皮膚組織結構正常，表皮無增厚，皮下組織及真皮未見明顯異常；結締組織無增生、水腫、變性及炎細胞浸潤，周圍軟骨組織及表皮和皮膚附屬器官未見明顯異常。近針端血管輕度擴張，無明顯異常（2/2）；中針端血管無明顯異常（2/2）；遠針端血管無明顯異常（2/2）。

在本實驗室條件下，注射用頭孢米諾鈉對新西蘭家兔紅細胞在體外無溶血及致凝集作用。注射用頭孢米諾鈉高劑量組（48mg/ml，2.0ml/只）、低劑量組（24mg/ml，2.0ml/只）未引起豚鼠全身主動過敏反應。注射用頭孢米諾鈉高劑量（36mg/ml，2.0ml/只）、低劑量（18mg/ml，2.0ml/只）注射給藥未引起大鼠被動皮膚過敏反應。注射用頭孢米諾鈉（4mg/ml，20ml/kg）靜脈推注給藥對家兔耳緣靜脈無明顯刺激性。

參考文獻

[1] 注射用頭孢米諾鈉說明書。

[2] 顧金萍.頭孢米諾鈉注射液抗感染療效的臨床評價. 中國現代藥物應用.2009，3（2）：144