鹽酸達拉他韋片及阿舒瑞韋軟膠囊聯合用藥治療丙型肝炎的分析探討

解放軍第302醫院（100039）郝竟琳 韓杰 付萌萌 田姍 張靜姝 朱姍薇

慢性丙型肝炎（CHC）是臨床常見慢性嚴重傳染性疾病[1]，隨著病情的進展逐漸發展為肝硬化、肝癌，丙肝帶來的經濟負擔和其他醫療成本不可低估。此前國內對CHC標準治療是聚乙二醇干擾素（PegαIFN）聯合利巴韋林（RBV）的方案，然而對于那些對干擾素不耐受或治療無效的基因1b型丙肝患者，此方案治療無法帶來很好的效果。2015年口服直接抗丙肝病毒藥物（DAA, direct-acting antiviral agents）治療方案被納入了我國丙肝防治指南，從而有助于提升我國丙肝診治的整體水平。本文選取鹽酸達拉他韋片及阿舒瑞韋軟膠囊的聯合用藥方案進行分析探討。

1 藥物處方信息

1.1 鹽酸達拉他韋片的處方信息 鹽酸達拉他韋片是一種強效、全基因型NS5A復制復合體抑制劑，有效基因型為基因1～6型。鹽酸達拉他韋片聯合索磷布韋加或不加利巴韋林，用于治療基因1～6型慢性丙型肝炎患者及移植后復發的基因1～6型慢性丙型肝炎患者；聯合干擾素α和利巴韋林，用于治療初治非肝硬化或代償期，肝硬化的基因4型慢性丙型肝炎患者。

1.2 阿舒瑞韋軟膠囊的處方信息 阿舒瑞韋軟膠囊是一種選擇性丙型肝炎病毒（HCV）非結構蛋白NS3/4A蛋白酶抑制劑，有效基因型為基因1，4～6型。阿舒瑞韋是在第一代蛋白酶的基礎上新開發出來的第二代蛋白酶抑制劑。第一代蛋白酶抑制需要與干擾素和利巴韋林聯合應用，且不良反應較多，對人體細胞也會構成一定損傷。而阿舒瑞韋與鹽酸達拉他韋片聯合，用于治療基因1b型慢性丙型肝炎（CHC）代償性肝病成人患者，包括對單獨應用干擾素治療或干擾素聯合應用利巴韋林治療不適合或不耐受的患者。此方案是一種不含有干擾素給藥的完全口服給藥方案。

2 國內外藥物聯用臨床研究

2.1 DCV聯合ASV方案III期臨床治療研究 相關研究指出在接受鹽酸達拉他韋片和阿舒瑞韋軟膠囊聯合治療24周后，82%～95%的患者在停藥后12周可獲得持續病毒學應答率，且無論有無肝硬化，患者都體現出對治療藥物良好的療效和耐受性，并且治療效果不受已知降低干擾素應答因素的影響[2]。詳見附表1。

2.2 DCV聯合ASV安全性分析 在全球五項2/3期全球研究和以中國人群為主的研究中，最常見的不良反應（發生率≥10%）包括頭痛（15%）和疲勞（12%），中國患者觀察到血小板減少及單核細胞減少。多數不良反應為輕度至中度，6%的患者出現了嚴重不良事件，3%的患者因不良事件停藥。導致停藥的最常見不良事件是丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高和天冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高。詳見附表2。

整體來看嚴重不良事件及因不良事件停藥的比例都非常低，而且其中多數與藥物無相關性。值得注意的是，鹽酸達拉他韋片聯合阿舒瑞韋軟膠囊的治療方案上市后發現了皮膚和皮下組織疾病多形性紅斑[3]。分析中國臨床試驗中的不良反應（發生率＞5%）發生嚴重不良事件的受試者為5例（3.1%），2例（1.3%）受試者因不良事件停止治療。大多數事件嚴重程度為輕度至中度。其安全性與全球研究中觀察到的結果相一致[3]。

2.3 難治性人群研究 難治性人群[4]包括了基因1～6型進展期肝硬化/肝移植后HCV復發患者、初治或經治的HCV/HIV共感染患者、以及初治或經治的基因3型、進展期肝纖維化或肝硬化的基因3型患者。已有研究表明，應用DCV+ASV聯合用藥方案對難治性丙肝患者依然有效且SVR率高達83%～98%。

附表1 鹽酸達拉他韋片聯合阿舒瑞韋軟膠囊III期臨床研究匯總

附表2 DCV聯合ASV安全性分析

3 藥物相互作用及聯合用藥

3.1 鹽酸達拉他韋片及其藥物相互作用 鹽酸達拉他韋片與索菲布韋、阿舒瑞韋都有協同作用，聯合應用有較強的抗病毒活性，提高了丙肝病毒感染者治療的安全性，并且可降低病毒的耐藥性。一些抗艾滋病藥物與鹽酸達拉他韋片作用可以使達拉他韋的血藥濃度升高或降低，替諾福韋酯可以使達拉他韋血藥濃度升高。克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、泊沙康唑、達比加群酯與達拉他韋一起服用時，也可以升高達拉他韋的血藥濃度；但地塞米松、莫達非尼、乙氧萘青霉素和利福噴丁可以降低達拉他韋的血藥濃度。達拉他韋也可能影響其他藥物的血藥濃度，影響其他藥物的療效或使不良反應發生的風險增加。例如增加地高辛和一些他汀類降酯藥的血藥濃度，使這些藥物不良反應發生的風險增加。達拉他韋還與苯妥英、卡馬西平、奧卡西平、苯巴比妥、利福平、利福布汀中草藥貫葉連翹等可能相互作用[5]。

3.2 阿舒瑞韋軟膠囊及其藥物相互作用 阿舒瑞韋禁用于既往對阿舒瑞韋或本品中任何成分過敏的患者。禁用于中度或重度肝損害患者（Child-Pugh B或C，評分7或以上)，及失代償期肝病患者。禁止合用以下藥物：硫利達嗪，其清除高度依賴于細胞色素P450酶2D6 （CYP2D6），血漿濃度升高與嚴重室性心律失常和猝死有關；強效或中效誘導細胞色素P450酶3A （CYP3A）的藥物，可能導致本品暴露量降低和療效缺失；強效或中效抑制CYP3A的藥物，可能導致本品暴露量增加和毒性增加；強效抑制有機陰離子轉運多肽（OATP） 1B1的藥物，可能導致本品肝臟濃度降低和療效缺失[5]。

3.3 聯合用藥及用藥禁忌 阿舒瑞韋軟膠囊與鹽酸達拉他韋片聯合治療成人基因lb型慢性丙型肝炎推薦劑量是100mg，每日兩次，對于基因lb型慢性丙型肝炎的治療，阿舒瑞韋軟膠囊應與鹽酸達拉他韋片聯合給藥24周。不建議調整阿舒瑞韋軟膠囊或鹽酸達拉他韋片的劑量，并應避免暫停給藥。但如果因不良反應需要暫停給藥，則阿舒瑞韋軟膠囊或鹽酸達拉他韋片均不應單獨給藥[6]。

服用鹽酸達拉他韋片與阿舒瑞韋軟膠囊分別使用的禁忌同樣適用于聯合使用時的禁忌。聯合治療可能出現嚴重的藥物誘導性肝損傷，所以患者在最初12周至少每2周監測一次肝酶，之后每4周一次，直至治療完成。需要注意的是任何ALT和AST水平升高的趨勢都需要更頻繁的監測。如果治療過程中ALT水平升高為10倍的ULN或更高，或者治療過程中ALT水平升高大于5倍的ULN且總膽紅素升高大于2倍的ULN。則應該立即終止治療且不再使用[5]。

3.4 特殊人群用藥劑量調整 不同程度腎功損傷患者包括腎功正常，但肌酐清除率（CrCl）大于90mL/min的患者；輕中度腎損傷，CrCl為30～90mL/min的患者；透析患者；重度腎損傷未接受透析，CrCl大于30mL/min的患者。對于鹽酸達拉他韋片用藥劑量，藥代動力學參數對任何程度腎功能損害患者均無顯著影響，所以無需調整劑量。而對于Cmax輕度升高，可能會增加阿舒瑞韋毒性作用，所以重度腎損傷患者需要減量口服。在中重度肝損害及失代償性肝病患者患者Cmax及AUC顯著升高，會增加阿舒瑞韋毒性反應[6]。

鹽酸達拉他韋片和阿舒瑞韋軟膠囊這一全口服聯合用藥方案治療基因1b型丙肝具有療程短、治愈率高和副作用低的優勢特點，且不受已知降低干擾素應答因素的影響，具有較好的療效和耐受性。此方案的應用將大大提高慢性丙肝的治愈率，改善患者愈后，為有效控制丙肝開辟新的方向，值得臨床推廣。