CK2在常見消化道腫瘤中的分子作用機制及潛在的治療靶點

王浩 徐宛婷 王加茹 羅英花 樸仙姬 張翼 李金錢 金成浩

摘要：CK2基因在多種癌細胞中過度表達，與癌癥的預后差密切相關。CK2涉及癌癥發生和發展的眾多方面，包括抑制癌細胞凋亡、調控細胞周期、DNA損傷應答及調節癌細胞內信號通路。現在有許多CK2抑制劑可用，并且已經顯示其在體外、動物疾病模型和臨床前模型中對各種癌癥具有活性。并且其中一些正在臨床試驗中進行探索。現總結了當前CK2抑制劑在消化道腫瘤的研究進展，概括其抗癌活性及其相關細胞信號傳導機制，提出CK2抑制劑在常見消化道腫瘤治療中起到重要的作用，是一個潛在的治療消化系統腫瘤的靶點。

關鍵詞：CK2；消化道癌癥；信號通路；治療靶點

中圖分類號：R735

文獻標識碼：A

文章編號：2095-9737（2018）07-0008-03

1 前言

蛋白激酶CK2是真核細胞內一類高度保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶，通常情況下CK2以兩個催化亞基（CK2a和CK2α）和兩個調節單位（CK2β）組成不均一的四聚體復合物形式存在[1]。CK2是具有多個磷酸化底物的多功能蛋白激酶[2-3]。近年來，有很多研究證明CK2在癌癥的發病機制中起非常重要的作用[4]。CK2主要通過磷酸化其底物NFκb、Wnt和Akt等癌基因來調控腫瘤細胞的生長、增殖、形態轉化及血管生成[5-8]。

CK2轉錄或蛋白表達水平上調與癌癥的發病和不良預后密切相關。最近一項針對五種類型癌癥（肺和支氣管、前列腺癌、乳腺癌、大腸癌、卵巢癌和胰腺癌）的研究發現CK2轉錄產物在一些腫瘤中增加，表明轉錄機制會影響CK2蛋白表達量的變化，但是這種變化也不是絕對的[9]，CK2基因在一些腫瘤（如卵巢癌和胰腺癌）中表達水平降低，其過表達會提高患者的生存率[10]。

CK2可以調節多種腫瘤細胞內不同的信號轉導通路。如CK2可以通過磷酸化并上調轉錄因子β- catenin的活性來激活Wnt信號通路[11]；CK2還可以維持原癌基因myc的穩定、激活NF- κb通路并降低抑癌磷酸酶PTEN的活性[12]；同時，CK2可抑制肺癌細胞、T細胞、急性淋巴細胞及白血病細胞中的Notch信號轉導，而Notch l調節原癌基因myc的表達[13]；CK2本身也受一些促腫瘤癌基因如融合基因bcr- abl的調控并能夠下調腫瘤抑制因子的活性[14]。目前，CK2在癌細胞中仍有諸多未知的生物學效應需要深入研究[15]。

2 CK2與腸胃（消化）系統腫瘤直接相關

2.1

CK2與肝癌

肝癌是消化系統常見的惡性腫瘤，慢性乙型、慢性丙型及脂肪性肝炎是其發病的主要原因。肝癌常見的治療方法主要是進行肝臟移植或者手術切除腫瘤組織，雖然肝癌診斷和治療在近幾年內有明顯提高，但是其生存率仍然較低，所以深入探究肝癌細胞的發生、生長及凋亡等各種生物學行為就顯得尤為重要。

肝癌細胞中CK2基因轉錄水平及蛋白質表達水平升高[16]。在異種移植小鼠模型中，注射過表達CK2a的肝癌細胞的小鼠比注射同種未轉染的肝癌細胞的小鼠得到的腫瘤體積更大，表明CK2a在一定程度上具有致癌性。在體外，CK2a過表達能夠增加肝癌細胞的增殖、遷移和侵襲程度；相反，CK2a低表達會減少肝癌細胞的增殖、遷移和侵襲，引起G2/M期阻滯，促進肝癌細胞的凋亡，這表明CK2a可以影響肝癌細胞的一些關鍵細胞進程[17]。近年有一些研究闡明了在肝癌細胞系CK2表達水平降低引發的幾種作用機制，如CK2a降低可以抑制MMP和EMT連鎖蛋白的表達并增加E鈣黏蛋白表達、阻斷Hedgehog通路、下調p-Akt及p53的表達[18]。

CK2抑制劑DMAT能夠通過抑制NF- KB和Wnt鄺catenin信號通路來抑制肝癌細胞增殖進而抑制肝腫瘤生長，而且DMAT處理對小鼠肝造成的損傷基本可以忽略不計。此外CK2抑制劑可以聯合其他藥物如5氟尿嘧啶、多柔比星、索拉非尼共同使用可以更有效地抑制肝癌細胞的增殖[19]。

2.2

CK2與胃癌

胃癌是最常見的癌癥之一，致死率非常高，幽門螺桿菌感染和慢性萎縮性胃炎是導致胃癌發病的主要原因。依照目前胃癌治療方案，胃癌患者的愈后與預期相比具有較大差距，因此需要尋找更高效的治療藥物或者治療方法來維持患者的生命，減輕病痛[20]。

胃癌細胞中CK2的轉錄水平和蛋白質水平升高，但并不是由于CK2a蛋白水平的升高而導致的，因此CK2α和CK2β對CK2活性的影響仍有待于進一步研究。在胃上皮細胞中，CK2能夠將細胞膜上的α- catenin磷酸化，致使細胞膜上的α-catenin/β- catenin復合物發生斷裂，這些膜復合物的破壞導致β- catenin在細胞核內積聚，激活了Wnt/βcatenin信號通路，進而激活靶基因（MMP- 7）的轉錄，影響胃癌細胞對細胞外基質的分解，最終影響胃癌細胞的遷移和侵襲[21]。并且在裸鼠瘤模型中，阿霉素和CK2抑制劑TBB協同使用可以更大程度上的抑制腫瘤的生長。雖然目前CK2抑制劑還沒應用到胃癌的臨床治療中，但是其巨大的潛力值得深入挖掘。

2.3

CK2與食管癌

食管癌分為食管腺癌和食管鱗癌，慢性反流性食管炎及酒精和煙草的使用是其主要發病原因。近年來人們對于健康越來越重視，食管癌發病率呈現下降的趨勢，而且早期食管癌可以通過化療、放療等手段治愈，但食管癌晚期及復發仍然是治療難題[22]。

CK2與食管癌細胞的侵襲和轉移有關。研究表明，CK2a過表達能夠調控核受體共抑制因子（NCoR）進而提高食管癌細胞的侵襲性；CK2a調控上皮細胞 間充質轉化（EMT）過程中的相關基因，其過表達導致E鈣黏蛋白表達降低、N-鈣黏蛋白和波形蛋白表達增加，這些EMT相關蛋白質的含量變化導致食管癌細胞抵抗失巢凋亡。失巢凋亡是腫瘤轉移中特殊的程序化細胞死亡形式，這些結果表明CK2可以促進食管癌細胞轉移[23]。在異種移植小鼠模型中，CK2抑制劑能夠在5氟尿嘧啶誘導的食管癌細胞凋亡中起到增強藥效的作用，這暗示將CK2抑制劑與5- FU結合可能會有效治療食管癌。目前并無專門利用CK2抑制劑針對食管癌的臨床試驗，希望在日后的研究中，能夠將CK2抑制劑作為食管癌的治療方向。

2.4

CK2與結腸癌

結腸癌是常見的發生于結腸部位的消化道惡性腫瘤，發病率居消化道腫瘤的第三位。結腸癌中的CK2基因轉錄水平升高。與正常的結腸組織切片相比，CK2a蛋白水平在結腸癌組織切片中表達升高。CK2表達水平升高與結腸癌患者的預后不良、癌細胞轉移及生存率下降有關[24]。

大黃素（CK2a抑制劑）通過抑制CK2a的表達來抑制結腸癌細胞生長及分裂，促進p53/p21蛋白的表達，下調cmyc活性，降低結腸癌細胞擴散和侵襲；CK2可以調節結腸癌的主要參與者Wnt鄺- catenin信號通路，它被認為是結腸癌發病過程中第一條信號通路；有研究表明CK2磷酸化內皮素轉化酶 lc（ ECE - lc），被CK2磷酸化的ECE -lc突變體導致結腸癌細胞侵襲程度增加；相反，不能被CK2磷酸化的ECE-le突變體導致結腸癌細胞侵襲程度降低，證明了CK2水平升高可以促進結腸癌侵襲[25]。另一方面，CK2可以阻斷由TRAIL（ TNF相關凋亡誘導配體）誘導的結腸癌細胞凋亡；CK2抑制劑DRB能夠促進的TRAIL誘導的結腸癌細胞凋亡[26]，但是目前并沒有針對CK2對結腸癌裸鼠瘤模型中的研究。利用CK2a shRNA降低CK2a的表達水平與也增加TRAIL在人類結腸腺癌細胞的敏感性，表明CK2抑制劑一定程度上抵御腫瘤對結腸癌治療的耐藥性。

3 結論

CK2蛋白的過表達是導致一些消化道惡性腫瘤產生及預后不良的主要原因。不同類型癌癥中CK2的表達存在差異，而CK2a的表達水平卻沒有明顯的變化，這表明在不同癌癥中CK2的活性升高是由于翻譯后的機制不同導致的。CK2調節著多條腫瘤發生過程中關鍵的信號通路，信號轉導通路的異常改變是腫瘤細胞形成的關鍵生物學特性，所以CK2在腫瘤組織發生惡變、腫瘤轉移時發揮著重要的作用。CK2抑制劑的開發工作已經引起了人們的重視，例如靶向癌細胞的CK2納米膠囊的問世，CX-4945進入臨床前和臨床試驗，并且即將進行更深層次的臨床研究。

總體來說，CK2在常見消化道腫瘤中分子作用及潛在的治療靶點是一個值得被研究的方向，也會有越來越多的CK2抑制劑被開發并應用在惡性消化道腫瘤的治療中。

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