妊娠相關(guān)性PRES的診治進(jìn)展

吳國(guó)柱 韓若東

可逆性后部腦病綜合征（reversible posterior encephalopathy syndrome，PRES）是一種伴有頭痛、惡心嘔吐、癲癇發(fā)作、視力障礙和意識(shí)改變等癥狀，同時(shí)表現(xiàn)為雙側(cè)大腦后部枕頂葉區(qū)神經(jīng)影像學(xué)改變的一種可逆性綜合征。該病Hinchey[1]于1996年首次發(fā)現(xiàn)，Casey SO[2]等總結(jié)該病影像學(xué)特征后，于2000年命名為PRES。

臨床上多種病因均可誘發(fā)PRES，如高血壓腦病、多臟器功能障礙、自身免疫性疾病、膿毒癥、子癇及應(yīng)用細(xì)胞毒性藥物或者免疫抑制劑等。其中子癇前期及子癇為其臨床上常見(jiàn)的誘因之一。某些重度子癇前期病例，尤其伴有嚴(yán)重頭痛或視覺(jué)障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的，更易發(fā)展為PRES。該病臨床和影像學(xué)改變大多數(shù)是可逆的，早期的診斷及干預(yù)治療非常重要，本文著重對(duì)妊娠相關(guān)性PRES的發(fā)病機(jī)制，臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，治療及預(yù)后作一綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

可逆性后部腦病綜合征的病理生理改變主要為血管源性腦水腫，甚至部分患者合并細(xì)胞毒性腦水腫。其發(fā)病機(jī)制目前主要存在兩種假說(shuō)，內(nèi)皮細(xì)胞損傷學(xué)說(shuō)和腦血管調(diào)節(jié)功能障礙學(xué)說(shuō)。子癇前期及子癇的病理生理過(guò)程核心為內(nèi)皮細(xì)胞激活和功能障礙，內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)皮素，前列腺素等炎癥因子，導(dǎo)致腦血管廣泛性的痙攣，腦組織灌流減少，腦組織局部缺氧，使腦血管通透性増加及腦血管屏障結(jié)構(gòu)破壞，最終導(dǎo)致細(xì)胞毒性及血管源性腦水腫[3]，即內(nèi)皮細(xì)胞損傷學(xué)說(shuō)。同時(shí)，在子癇病理生理過(guò)程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞激活與功能障礙導(dǎo)致全身血管痙攣，引起機(jī)體血壓增高，血壓的驟然上升超過(guò)腦內(nèi)毛細(xì)血管床的負(fù)荷能力，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接松懈，血腦屏障破壞，血管內(nèi)液體外滲進(jìn)入組織間隙，產(chǎn)生血管源性腦水腫，即腦血管調(diào)節(jié)功能障礙學(xué)說(shuō)。

隨后進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，PRES患者的腦水腫范圍與臨床癥狀與患者血壓的高低無(wú)明顯相關(guān)性[4]，Sch-wartz等[5]研究結(jié)果也顯示，子癇前期和子癇患者腦水腫的程度與血壓水平無(wú)明顯相關(guān)，而與反映血管內(nèi)皮受損的相關(guān)臨床指標(biāo)呈正相關(guān)。妊娠相關(guān)性PRES的發(fā)病機(jī)制更可能是妊娠相關(guān)因素導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，血腦屏障結(jié)構(gòu)破壞，血管內(nèi)液體外滲，導(dǎo)致血管源性腦水腫。

2 臨床表現(xiàn)

本病多呈急性或者亞急性神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，常常表現(xiàn)為頭痛、癲癇發(fā)作、視覺(jué)改變甚至意識(shí)改變等。癲癇發(fā)作多表現(xiàn)為全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，癲癇持續(xù)狀態(tài)比較少見(jiàn)，但一旦發(fā)生往往提示預(yù)后不佳。頭痛為PRES的常見(jiàn)臨床癥狀，多表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的彌漫性鈍痛，如病人突發(fā)劇烈刀割樣疼痛應(yīng)行相關(guān)腦血管成像檢查，以排除合并蛛網(wǎng)膜下腔出血或者可逆性腦血管收縮綜合征等。臨床上，絕大多數(shù)患者都有視覺(jué)功能障礙，其多發(fā)生于癲癇發(fā)作之前，主要表現(xiàn)為眼前閃光，偏盲，視物模糊甚至皮層性失明，提示病變累及雙側(cè)枕葉視覺(jué)皮質(zhì)中樞。子癇前期-子癇相關(guān)性PRES頭痛與視覺(jué)障礙相對(duì)常見(jiàn)，意識(shí)障礙少見(jiàn)[6]。意識(shí)障礙主要表現(xiàn)為定向力障礙，注意力下降，思維混亂等精神行為異常，可能與腦水腫顱內(nèi)壓增高及廣泛的大腦皮層受損有關(guān)，亦不能排除癲癇反復(fù)發(fā)作控制不佳導(dǎo)致。

PRES的臨床表現(xiàn)盡管比較典型，但是缺乏特異性，臨床上遇到PRES疑似病例時(shí)，影像學(xué)檢查對(duì)診斷和鑒別診斷顯得尤為重要，顱腦影像學(xué)檢查，是確診PRES的重要工具。

3 影像學(xué)改變

PRES多累及后循環(huán)供血區(qū)域，其顱腦影像學(xué)改變通常表現(xiàn)為經(jīng)典的雙側(cè)頂枕葉區(qū)水腫，常累及皮層及皮層下白質(zhì)，水腫多為雙側(cè)對(duì)稱(chēng)性，DWI序列提示病變區(qū)為血管源性水腫。子癇前期-子癇相關(guān)性PRES相對(duì)更易累及基底節(jié)區(qū)[7]。頭顱CT可作為PRES的初步檢測(cè)，多為臨床需排除其他顱內(nèi)病變，如蛛網(wǎng)膜下腔出血，腦出血等，病灶表現(xiàn)為低密度影，但是敏感性較差。MRI是目前診斷的首選影像學(xué)檢查方法。急性期，MRI在T2相表現(xiàn)為高信號(hào)回聲，T1相為低信號(hào)回聲[8]。FLAIR序列的應(yīng)用更加提高了皮質(zhì)及皮質(zhì)下微小病變的發(fā)現(xiàn)率。彌散加權(quán)MRI能夠準(zhǔn)確的區(qū)分水腫為血管源性或者細(xì)胞毒性，從而與急性期腦梗死相鑒別。

4 治療

盡管絕大部分的子癇前期-子癇相關(guān)性PRES完全可逆，但是，仍然為危及孕產(chǎn)婦生命的急癥，如治療不及時(shí)，也可并發(fā)腦出血，遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，甚至死亡等可能。早期系統(tǒng)，綜合性的治療意義重大。

4.1一般治療：

PRES病人的初始評(píng)估應(yīng)當(dāng)集中在快速調(diào)整平均動(dòng)脈壓，補(bǔ)充晶體液，維持足夠的血液氧合，糾正凝血障礙和電解質(zhì)紊亂。首先應(yīng)保證呼吸和氣道的通暢，如果血氧飽和度過(guò)低或者肺水腫發(fā)生，及時(shí)氣管插管呼吸機(jī)支持。近十年來(lái)，在進(jìn)入ICU治療前，終止妊娠一直被視為是妊娠相關(guān)性PRES病人治療的標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)。但如今抗高血壓藥物及抗癲癇藥物的廣泛應(yīng)用，使得繼續(xù)妊娠成為可能。

4.2高血壓的治療

首要在于系統(tǒng)的控制高血壓，否則將可加重腦水腫的發(fā)生，但是對(duì)于孕產(chǎn)婦，血壓降得過(guò)快反而會(huì)影響子宮胎盤(pán)的血液供應(yīng)，推薦2h內(nèi)血壓下降不應(yīng)超過(guò)20%-25%。推薦靜脈應(yīng)用抗高血壓藥物，通過(guò)有創(chuàng)動(dòng)脈血壓監(jiān)測(cè)緩慢逐步將血壓控制在大約發(fā)病前水平。一般硝普鈉作為PRES患者降壓藥物首選，但妊娠相關(guān)性PRES患者，首選拉貝洛爾（2–3 mg/min）或者尼卡地平（0.5～6μg/kg）。ACEI和ARB由于對(duì)胎兒副作用較大而禁用于產(chǎn)科病人（卡托普利除外）。硝酸甘油因能擴(kuò)張腦血管導(dǎo)致腦水腫加劇，不建議使用。尼莫地平能夠防止腦血管痙攣，但是，是否具有神經(jīng)保護(hù)作用仍有爭(zhēng)議。

4.3癲癇發(fā)作的治療：

癲癇發(fā)作與PRES神經(jīng)病變的皮層受累有關(guān)，是一種神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，頻繁的癲癇發(fā)作或者持續(xù)狀態(tài)會(huì)進(jìn)一步加重腦損害，提示預(yù)后不良。對(duì)于孕產(chǎn)婦，除了基礎(chǔ)的生命支持（呼吸、循環(huán)），硫酸鎂可能對(duì)癲癇發(fā)作和高血壓均有作用，為最主要的治療藥物。其通過(guò)對(duì)抗鈣離子依賴(lài)性的血管收縮從而導(dǎo)致血管舒張，增加腦血流量，穩(wěn)定神經(jīng)元，改善腦缺血受損所致的癲癇發(fā)生。但血清鎂水平和鎂中毒劑量（呼吸抑制，膝反射減弱）很接近，應(yīng)謹(jǐn)防鎂中毒。靜脈應(yīng)用苯二氮卓類(lèi)為PRES伴發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)治療的一線藥物。國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)勞拉西泮注射劑，可予以10mg地西泮（2～5mg/min），10～20min內(nèi)可酌情重復(fù)一次，或肌注10 mg咪達(dá)唑侖。如果癲癇持續(xù)狀態(tài)仍沒(méi)有糾正，二線治療藥物丙戊酸鈉，苯巴比妥，苯妥英鈉，左乙拉西坦等可以應(yīng)用，甚至轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房，給予靜脈輸注麻醉藥物（咪達(dá)唑侖，丙泊酚，戊巴比妥）等進(jìn)行第三階段的治療[9]。但是，苯二氮卓類(lèi)或者苯巴比妥類(lèi)能夠抑制呼吸和意識(shí)狀態(tài)，苯巴比妥類(lèi)能夠引起心臟的不良反應(yīng)（如低血壓和心律不齊），丙泊酚則可能產(chǎn)生丙泊酚輸注綜合征，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)防止并發(fā)癥的產(chǎn)生。

5 PRES的預(yù)后

PRES的預(yù)后良好，大部分病例能夠完全恢復(fù)[10]，且子癇前期-子癇相關(guān)性PRES病變較少累及丘腦、腦干處，其腦水腫程度，細(xì)胞毒性病灶相對(duì)較輕，預(yù)后相對(duì)更好。總的來(lái)說(shuō)，約75%-90%的病例完全恢復(fù)，部分病例遺留癲癇反復(fù)發(fā)作，頭暈，肢體活動(dòng)異常及視力障礙等癥狀，與治療過(guò)程中顱內(nèi)高壓控制欠佳，神經(jīng)損傷不能完全恢復(fù)有關(guān)[11]。但是，并不能夠認(rèn)為可逆是PRES的自然病程，也不是所有的患者都能夠完全康復(fù)，也有嚴(yán)重神經(jīng)損害甚至死亡的報(bào)道。其多歸因于彌漫性腦水腫，顱內(nèi)出血，后顱窩水腫致腦干受壓，顱內(nèi)壓增高致腦疝等[12]。因此，早期診斷，早期系統(tǒng)性的干預(yù)治療對(duì)PRES預(yù)后尤為重要。

總的來(lái)說(shuō)，對(duì)于妊娠期的患者，尤其合并子癇前期-子癇的病人，應(yīng)警惕PRES發(fā)生的可能性。目前發(fā)病機(jī)制可以解釋為妊娠期內(nèi)皮細(xì)胞激活，功能障礙，最終導(dǎo)致大腦后部枕頂葉區(qū)發(fā)生可逆性血管源性腦水腫改變，從而導(dǎo)致癲癇發(fā)作、頭痛、視覺(jué)及意識(shí)改變等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。頭顱MRI可以作為目前診斷的首選檢查。通過(guò)控制血壓，抗癲癇，內(nèi)環(huán)境管理等系統(tǒng)性的治療，大多數(shù)病變可逆。但是，如果發(fā)現(xiàn)較晚，延誤診治可遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，因此，對(duì)于妊娠期PRES的高危患者，應(yīng)做到早期發(fā)現(xiàn)，正確識(shí)別，系統(tǒng)恰當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療。

參考文獻(xiàn)：

[1]a reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. N Engl J Med， 1996，334：494-500.

[2]Casey SO， Sampaio RC， Michel E， et al.Posterior reversible encephalopathy syndrome： utility of fluid-attenuated inversion recovery MR imaging in the detection of cortical and subcortical lesions.AJNR Am J Neuroradiol. 2000 Aug；21（7）：1199-206.

[3]Chaiworapongsa T， Chaemsaithong P， Yeo L， et al.Pre-eclampsia part 1： current understanding of its pathophysiology.Nat Rev Nephrol. 2014 Aug；10（8）：466-80.

[4]McKinney AM，Short J， Truwit CL， et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome： incidence of atypical regions of involvement and imaging findings.AJR Am J Roentgenol. 2007；189（4）：904-912.

[5]Schwartz RB1， Feske SK， Polak JF， et al.Preeclampsia-eclampsia： clinical and neuroradiographic correlates and insights into the pathogenesis of hypertensive encephalopathy.Radiology. 2000；217（2）：371-376.

[6]Liman TG， Bohner G， Heuschmann PU， et al.Clinical and radiological differences in posterior reversible encephalopathy syndrome between patients with preeclampsia-eclampsia and other predisposing diseases.Eur J Neurol. 2012 Jul；19（7）：935-43.

[7]Mueller-Mang C， Mang T， Pirker A， et al.Posterior reversible encephalopathy syndrome： do predisposing risk factors make a difference in MRI appearance？ Neuroradiology. 2009 Jun；51（6）：373-83.

[8]Roth C， Ferbert A. Typical imaging findings in posterior reversible encephalopathy syndrome （PRES）. J Neuroimaging. 2013 Jan；23（1）：155-156.

[9]中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)癲癇專(zhuān)委會(huì).成人全面性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)[J].國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志.2018，45（1）：1-4.

[10]Roth C， Ferbert A. Posterior reversible encephalopathy syndrome： long-term follow-up. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010 Jul；81（7）：773-777.

[11]Shaharir SS， Remli R， Marwan AA， et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome in systemic lupus erythematosus： pooled analysis of the literature reviews and report of six new cases. Lupus. 2013 Apr；22（5）：492-496.

[12]Grossbach AJ， Abel TJ， Hodis B， et al. Hypertensive posterior reversible encephalopathy syndrome causing posterior fossa edema and hydrocephalus. J Clin Neurosci. 2014 Feb；21（2）：207-211.

通訊作者：

韓若東（1984.10-），男，碩士，單位：亳州市人民醫(yī)院；職務(wù)職稱(chēng)：醫(yī)師，主治醫(yī)師，研究方向：重癥感染。