科技創新

植入前胚胎研究取得新進展

近日，中國工程院院士、北京大學第三醫院喬杰研究團隊和北京大學生命科學學院湯富酬研究團隊合作，在《自然·細胞生物學》發表了人類植入前胚胎多組學研究新進展——人類早期胚胎的單細胞多組學測序。該研究利用國際領先的單細胞COOL-seq技術，首次在單細胞水平繪制了人類植入前胚胎發育過程中的全基因組DNA甲基化和染色質狀態圖譜，解析了胚胎發育階段復雜而協調的表觀遺傳重編程過程。

此次研究旨在進一步揭示染色質狀態在DNA甲基化重編程過程中的動態重構過程、親本特異的染色質狀態以及多組學之間的關系。通過運用單細胞多組學測序技術，區分出整倍體和非整倍體細胞，利用整倍體胚胎的單細胞數據，系統地描繪了人類植入前胚胎發育過程中多個關鍵階段表觀基因組多個層面的動態變化，加深了對人類胚胎表觀遺傳重編程過程的理解。

該研究首次揭示了人類早期胚胎發育過程中，父母源基因組的DNA甲基化與染色質狀態的不對稱分布。研究定量比較了人類和小鼠胚胎的染色質狀態，發現物種保守性及特異性的表觀遺傳學特征。這為今后人們繼續研究人、鼠兩個物種早期胚胎中表觀遺傳學的異同提供了理論基礎，明確了利用小鼠作為模式生物研究哺乳動物早期發育的優勢和局限性。研究為探究臨床上胚胎發育阻滯、著床失敗、反復流產等問題的發生機制及診治策略提供了新的思路和研究方法。

腫瘤免疫治療發現新潛在靶點

中國工程院院士、江蘇省人民醫院肝膽中心王學浩團隊與美國約翰霍普金斯大學合作，在抗癌免疫治療轉化研究方面取得重要進展。他們證實了Yes相關蛋白（Yes-associated protein，YAP）可通過影響腫瘤免疫微環境促進腫瘤的發生發展，為臨床腫瘤免疫治療提供新策略，YAP癌癥拮抗劑及其調控靶點抑制劑有可能成為一種抗癌免疫治療藥物。近日，國際學術期刊《腫瘤發現》發表了該研究相關論文。

調節性T細胞（Tregs）是在自身免疫穩態方面發揮關鍵作用的T細胞亞群，在腫瘤免疫微環境中能抑制機體免疫動員而實現免疫逃逸。YAP能夠調節器官發育，近期研究表明，其與腫瘤的發生發展也密切相關，在肺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、肝癌和前列腺癌中表達顯著增高，并作為強有力的腫瘤啟動子在腫瘤進展中起重要作用，但作用機制尚不清楚。

該研究首次發現，YAP在Tregs中特異性高表達，并且與Tregs關鍵轉錄蛋白Foxp3的表達和Tregs免疫抑制功能密切相關；而Foxp3可上調有助于維持Tregs表型和功能的基因表達，Foxp3的降低可直接導致Tregs表型和功能缺失。研究證實，YAP缺失可導致Foxp3表達降低和Tregs功能減弱，抑制Tregs依賴的腫瘤免疫。

腫瘤免疫治療已成為繼手術治療、放療和化療之后的第四大腫瘤治療方法。研究發現的Tregs抑制抗腫瘤免疫，干預上述途徑可能成為新的免疫治療靶點。

“基因剪刀”或可減輕自閉癥癥狀

美國研究人員用金納米顆粒運載“基因剪刀”，修改實驗鼠腦部的一個自閉癥相關基因，成功減少了實驗鼠的刻板重復行為。相關論文發表在英國《自然·生物醫學工程》上。

“基因剪刀”指CRISPR－Cas9技術，可剪切或替換基因片段，就像在電腦上編輯文章那樣。美國加利福尼亞大學伯克利分校日前發布的新聞公報說，該校人員參與的這項新研究，是“基因剪刀”首次成功用于在大腦中編輯基因、起到治療效果。

長時間重復一些無意義的動作或怪異行為是自閉癥典型癥狀之一。患有脆性X染色體綜合征的實驗鼠會重復挖掘和跳躍，可作為動物模型研究人類自閉癥，它們的重復行為與腦細胞的代謝型谷氨酸受體5（mGluR5）基因過度活躍有關。

研究人員把“剪刀”蛋白質Cas9和起定位作用的RNA附著在金納米顆粒表面，再用聚合物包裹，通過顱內注射運送到實驗鼠腦部的紋狀體區域，修改mGluR5基因。結果發現，紋狀體中的mGluR5蛋白質減少了約一半，實驗鼠的重復挖掘行為減少了30%，重復跳躍行為減少了70%。

自閉癥成因非常復雜，脆性X染色體綜合征只是其中一種，而且對實驗鼠有效的療法未必對人類有效，因此這項成果還不能很快應用于治療自閉癥。不過它顯示了“基因剪刀”和金納米顆粒載體的潛力，將推進相關領域的研究，為自閉癥和其他多種大腦相關疾病尋找治療手段。

高鹽肥胖心肌重構防治有新策略

西寧聯勤保障中心成都總醫院（原成都軍區總醫院）和川北醫學院歷時多年共同完成的高鹽及肥胖相關性心肌重構的基礎與臨床研究發現，運動、神經激素褪黑素、腎交感神經消融，對高鹽肥胖相關性心肌重構有重要影響作用。近日，該項目榮獲四川省科技進步獎科技進步類一等獎。

目前的共識是，高鹽、肥胖是致心肌重構的重要因素之一，而心肌重構是心力衰竭發生發展的關鍵環節。但采用限鹽和調脂來減輕心肌重構的臨床效果有限。此項研究發現，熱休克蛋白（Hsp70）是高鹽肥胖心肌重構的關鍵分子，運動可使Hsp70明顯升高起到心臟保護作用。男性Hsp70增加明顯，提示高鹽肥胖的男性更應選擇長期運動來增強對心肌缺血的耐受性。這為心肌重構的個體化防治提供了理論支撐。

研究還揭示了高鹽肥胖相關性心肌重構的內分泌調節新機制。高鹽肥胖患者的褪黑素分泌減少、節律紊亂，褪黑素能夠改善睡眠質量和通過激活心肌細胞上的受體發揮心肌保護作用。高鹽肥胖導致交感神經興奮性增加，引起心肌重構，而腎交感神經消融術能夠降低或抑制心肌重構。

成都總醫院院長楊永健說，用一根小導管里面的通電導絲，就可對腎交感神經進行射頻消融，從而降低其興奮性。

臨床上對多例高鹽肥胖心肌重構患者進行腎交感神經消融術后，心臟超聲發現患者左室室間隔及后壁肥厚明顯減輕。“這個小手術并不復雜，也不危險。截至目前，醫院已經做了多例腎交感神經消融術，其中70%以上的患者癥狀得到緩解。但并不是每一名高鹽肥胖患者都適合，也要看手術指征。”楊永健說。

本欄目由本刊與賽福解碼（北京）基因科技有限公司聯合主辦