基于遺傳規劃與進化策略的華法林劑量預測模型*

張宇禎，陶硯蘊，謝誠，薛領，張其銀，蔣彬Δ

(1. 蘇州大學附屬第一醫院心血管內科，蘇州 215006；2.蘇州大學 智能結構與系統研究所，蘇州 215131；3.蘇州大學附屬第一醫院藥學部，蘇州 215006)

1 引 言

許多臨床疾病都需要長期口服抗凝藥物進行抗凝治療，否則容易導致包括腦卒中在內的血栓栓塞性疾病，致殘、致死率高。然而，目前抗凝治療的覆蓋率和質量令人堪憂，主要原因之一，是服用經典口服抗凝藥華法林的患者需要頻繁采血監測國際標準化比值(international normalized ratio，INR)，導致依從性差。雖然近年一些新型口服抗凝藥物相繼問世，但是適應人群有限，尚不能替代華法林在口服抗凝藥物中的地位。因此，解決好個體化使用華法林的問題，對防治血栓栓塞性疾病具有重要意義。

目前，華法林預測模型以多元線性回歸模型為主。較為公認的回歸模型是國際華法林藥物基因組學聯合會(the international warfarin pharmaeogenetics consortium，IWPC)模型[1]。然而，該模型在國人中預測的準確性并不高[2-3]。國內也有一些小組嘗試建立更適用于國人的預測模型[4-5]。同樣，當這些模型應用于新的數據中時，其準確性往往較測試時大幅度減弱，即模型泛化性弱。華法林的個體劑量差異影響因素多，函數形式復雜，上述基于回歸建模方法捉襟見肘，多元線性回歸這種方法缺乏對華法林劑量效應復雜特征的考慮。如何提取華法林劑量效應的復雜特征，提高預測模型的趨勢相關性、精度與泛化性是預測模型推廣至臨床應用的關鍵問題。

隨著人工智能的發展，科學家嘗試機器學習建模方法應用于華法林個體化劑量預測[6-9]，其中人工神經網絡和支持向量機華法林劑量預測模型尚存在泛化性弱等缺陷。

提高華法林預測模型的預測精度關鍵是華法林劑量效應的特征提取和模型泛化性的提升。演化算法是一種自然啟發的優化算法，它可以通過人群搜索策略產生不同的候選解決方案[10]。該算法族中的GP是一種基于生物進化原理的復雜函數生成方法?；贕P的函數自動生成可實現華法林劑量預測復雜特征的提取，得到多樣的特征函數。ES是一種輕量級的全局啟發式搜索算法，可用于求解復雜的非線性最優化問題。本研究的目標是：借助GP的函數生成能力和ES全局搜索能力，提出基于GP和ES的預測建模方法GPES，建立華法林劑量預測模型，改善華法林劑量預測的準確性，推動華法林的個體化治療。

2 數據來源

實驗數據來自單中心回顧性臨床資料。共納入247例2010年8月到2017年2月在蘇州大學附屬第一醫院就診的進行華法林抗凝治療的漢族患者。入選標準：使用華法林達穩態，即使用華法林≥3個月，在最近連續3次隨訪過程中(間隔天數≥7 d)劑量不變，且INR均符合抗凝標準。抗凝標準為：無合并其它抗栓藥物者：INR目標為2.0～3.0；合并使用阿司匹林和/或氯吡格雷聯合抗栓者：INR目標為2.0～2.5。記錄患者性別、年齡、身高、體重、抗凝指征、合并用藥、疾病狀態、華法林代謝與作用相關的基因多態性包括CYP2C9和VKORC1，及華法林穩定維持日均劑量(真實值)。

3 模型建立、預測與評價

3.1 GPES建模與預測流程

見圖1，GP和ES在訓練集上建立10個候選模型，在測試集中進行評估，選取一個總體最優模型用于下一步的模型對比。所有患者的相關資料為建模的數據集。用隨機數字法從數據集中隨機抽樣60例為測試集(n=60)，剩余為訓練集(n=187)。模型共納入5個變量，分別為年齡、體重、是否合并使用胺碘酮、CYP2C9和VKORC1。

圖1GPES建模與預測流程

Fig1FlowofGPESmodelingandprediction

3.2 預測模型

設x={x1,x2,...xn}是一個回歸模型的輸入向量。多元線性回歸模型的函數表示為(1)式。

y=β0+β1g1(x)+β2g2(x)+Λ+βigi(x)

(1)

其中，{g1(x),g2(x),...gi(x)}表示是華法林劑量效應特征函數，β1,β2, …βi(i≥0)表示回歸系數。本研究中，gi(x)通過GP實現的特征函數。GP是任意復雜函數的自動建模器，可生成大量候選函數。GP提取函數是人腦無法企及的復雜形式。ES是一種輕量級全局搜索算法，可實現多個方向的有限步長搜索。圖2給出了創建回歸模型范例。

Fig2GPESbasedpredictionmodelfunctionandcoefficientdesign

3.3 特征函數提取

目前華法林劑量效應的特征提取取決于醫師經驗或統計方法的歸納，而不是直接使用數學模型。本研究借助GP自動建模方法，生成多樣的特征函數，通過全監督學習，找到最優適應度評價(預測精度最高)的特征集合，組成候選預測模型。

GP使用樹作為函數表達形式，GP的個體中包含多個子樹以表達多個特征函數。在進化過程中，輪盤與精英策略用于選擇優良個體；交叉和變異在進化過程中通過改變個體的結構和元素來探索搜索空間；交叉算子通過交換父類樹的子樹來改變個體結構，而且他們個體上的交叉點等概率選擇。變異只改變樹的節點。圖3給出GP進化不同特征函數的例子，可以觀察到GP能生成不同結構的特征函數。

3.4 模型系數優化

ES的問題表達通常定義為一個實數字符串，主要的變異和選擇作為搜索算子。這個實數字符串代表的系數被定義為δ={β,σ}，其中β表示系數矢量和GP進化函數的隨機數，σ是指策略參數矢量。σ與β共同進化的參數變化的突變步長。 “逗號策略”為本研究的選擇策略。突變是ES唯一的變化算子。圖4給出了ES系數的優化進程。GP和ES中的個體的評價使用相同的適應函數。函數f表示為(2)式。

(2)

其中，Xi表示第i個輸入向量，Yi表示訓練輸出值。y(Xi)指模型輸出，n表示訓練數據集大小。GP和ES停止的判據是fit<ε，其中，ε可以設定為較小的數值，如0.02；或者是達到最大演化代數。

圖3基函數的GP進化

Fig3GPevolvingbasicfunction

圖4 模型系數的ES進化

3.5 GPES算法

GPES流程描述如下：

(1)隨機生成GP的初始種群，種群中個體數量N=150，每個個體包含k個子樹；

(2)生成一組N=150的ES實數編碼個體，個體的編碼長度由k+l+1決定，其中l表示對應GP個體的子樹的隨機數節點；

(3)運行GP的選擇、交叉和變異算子產生后代；

(4)計算個體的適應度；

(5)如果達到最大演化代數或者最小誤差時，停止GP；

(6)運行ES的選擇和變異產生后代，實現模型回歸系數和GP個體子樹中的隨機數的進化；

(7)輸出適應度最好的ES個體和GP特征函數組成預測模型。

3.6 典型機器學習方法及傳統模型

典型機器學習算法：(1)支持向量回歸(support vector regression，SVR)，(2)徑向基函數(radical basis function，RBF)神經網絡和(3)反向傳播(back propagation，BP)神經網絡在相同訓練集中以各建立10個模型，在測試集中進行驗證，選取各自的總體最優模型，用于模型對比。

傳統模型：(1)國際公認的預測模型：IWPC模型[1]；(2)基于相似人群的線性回歸模型：我院Yu等[5]建立的線性回歸模型(Yu模型)。

3.7 模型評價

決定系數(R2)評價預測值與真實值的趨勢相關性(R2大說明其趨勢相關性強)；均方誤差MSE評價模型擬合與預測精度(MSE小意味著預測精度高)；預測值在真實值±20%范圍內的比例(20%-p)評估模型的臨床可用性(20%-p大說明可用性強)；比較上述指標在測試集和訓練集上的差值，依次為δR2，δMSE和 δ20%-p來評價模型的泛化性，即模型對新數據的預測能力(差值的絕對值小說明泛化性強)。

4 結果

見圖5，在各模型的測試集中，GPES的MSE(1.68×10-2)和20%-p(53.33%)為最優，且δMSE(0.43×10-2)和 δ20%-p(0.92%)的絕對值最小；R2(69.45%)略微低于SVR(70.36%)，優于其它模型；δR2(-10.64%)的絕對值僅大于IWPC(-3.58%)，小于其他模型。綜合上述指標，GPES模型總體性能最優。

5 討論

本研究通過R2、MSE、20%-p和上述指標在測試集與訓練集上的差值的絕對值這四個方面全面評估模型的趨勢相關性、精度、可用性和泛化性。

我們發現，傳統模型中，Yu模型在趨勢相關性上表現較好，而精度和可用性則最弱，泛化性弱；基于大數據的IWPC回歸模型在趨勢相關性上較弱，其它指標則較Yu模型優異，但較機器學習模型仍有較大差距，這表明大量的數據集可以改善傳統模型，但不足以彌補建模方法本身的缺陷。

機器學習中，BP的全局逼近方法在訓練集合上各項指標良好，模型的精度較高，但在測試集合指標上下降較多，說明BP網絡出現了過擬合問題, 即該算法雖然在訓練集可以很好的擬合數據，但所建立的模型應用于新數據的準確性很低。RBF是一種局部逼近的神經網絡，可以以任意精度逼近任意連續函數，在本研究訓練集的各指標最好，但各指標從訓練集到測試集表現大幅度減弱，表明RBF在小樣本建模時過擬合現象顯著，泛化性差，需要大量樣本才能體現其優勢。SVR在測試集的各項指標比BP和RBF更好，SVR的優良性在于對結構性風險的控制，提升了泛化性、且適用于小樣本。本研究提出的GPES方法在各項指標上綜合表現最優，體現出最佳的趨勢相關性、精度、可用性與泛化性。

圖5模型評價與對比。左列分別顯示了四種機器學習方法所建模型和兩種傳統模型在訓練集和測試集上得到的R2(a)，MSE(c)和20%-p(e)；右列分別顯示了各模型在測試集與訓練集所得的R2之差δR2(b)，MSE之差δMSE(d)和20%-p之差δ20%-p(f)。

Fig5Modelevaluationandcomparison.TheleftcolumnshowstheR2(a)，MSE(c)and20%-p(e)intrainingsetandtestset,respectively,derivedfromthefourmachinelearningmethodsbasedmodelsandtwotraditionalmodels;TherightcolumnshowsthedifferencesbetweenR2,MSEand20%-pintrainingsetandtestsetrespectively,thatisδR2(b),δMSE(d)andδ20%-p(f)ineachmodel.

機器學習較傳統建模方法的主要優勢如下：(1)傳統方法使用線性回歸方程建模，對復雜問題的擬合能力有限；機器學習可以突破人類思維的局限，可更好地擬合任何真實的復雜非線性問題；(2)傳統模型泛化性差；機器學習方法可自主學習，建立泛化性更強的模型。本研究提出的GPES最大優勢在于，它能夠建立多樣化的候選模型，再通過篩選獲得最優模型，這是提高預測模型準確性，避免過擬合的關鍵點。

本研究選擇年齡、體重、CYP2C9基因型、VKORC1基因型和是否合并使用胺碘酮這5個變量進行建模，一是基于現有傳統模型變量的參照，二是基于我們前期研究中多種變量組合的建模結果比較，兼顧了模型預測的質量與效率，既能得到準確性高的預測值，又避免了過于繁瑣的臨床信息采集，臨床適用性高。但在真正使用于臨床之前，尚待更大樣本，尤其是多中心樣本的測試，及前瞻性隨機對照臨床研究的驗證。

6 結論

本研究首次建立了基于GPES的華法林劑量預測模型，提高了華法林預測的趨勢相關性、精度、可用性與泛化性；展示了將GPES應用于華法林個體化治療具有良好的臨床應用前景；有望在精準醫療時代，幫助臨床醫師縮短患者INR達標前調整時間，提高治療窗內時間，從而提高患者依從性與抗凝質量，減少血栓栓塞性疾病及出血，降低致殘及致死率。