血塞通聯(lián)合α-硫辛酸、甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效及與血清同型半胱氨酸和超敏C反應(yīng)蛋白的相關(guān)性分析

653100云南中醫(yī)學(xué)院第四附屬醫(yī)院(玉溪市中醫(yī)醫(yī)院)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)常見于糖尿病慢性并發(fā)癥，發(fā)生率高達(dá)60%～90%，致殘、致死率較高，防治DPN對于改善患者生存質(zhì)量意義重大[1]。當(dāng)前治療DPN的主要作用機(jī)理是抗氧化應(yīng)激，但單一應(yīng)用純西藥治療仍不能達(dá)到理想效果。我們采用血塞通聯(lián)合α-硫辛酸、甲鈷胺治療DPN，觀察治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度的變化情況及血清同型半胱氨酸(Hcy)、血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平變化，探討其與DPN相關(guān)性，為臨床實(shí)踐提供理論依據(jù)。

資料與方法

2016年1月-2018年3月收治DPN患者80例，2型糖尿病及DPN診斷符合WHO 1999年有關(guān)糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)?；颊呔炇鹬橥鈺?，應(yīng)用隨機(jī)法進(jìn)行編組，分成治療組和對照組。治療組40例，男20例，女20例；年齡42～85歲，平均(60.35±12.25)歲；BMI(23.53±2.65)kg/m2。對照組40例，男25例，女15例；年齡39～80歲，平均(57.88±12.2)歲；BMI(25±4.08)kg/m2。兩組性別、年齡、BMI等資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

DPN的診斷包括：①感覺異常：肢體遠(yuǎn)端可出現(xiàn)對稱性麻木感、燒灼感或冰涼感或者針刺樣疼痛；②檢測痛覺、壓力覺或運(yùn)動(dòng)覺任一種異常；③肢體神經(jīng)電圖檢查神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有嚴(yán)重心、肝、腎功能異常者；②合并出血性疾病或有出血傾向者；③其他原因引起周圍神經(jīng)病變。

方法：①入組的患者進(jìn)行健康宣教，在控制飲食、合理運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上給予個(gè)體化的降糖方案，將空腹血糖控制在7.0 mmol/L以下，餐后2 h血糖控制在10.0 mmol/L以下。治療組給予注射用血塞通400 mg，α-硫辛酸600 mg分別加入鹽水靜脈滴注，甲鈷胺500 μg靜脈注射，1次/d，連續(xù)治療3周。對照組給予α-硫辛酸600 mg靜脈滴注，甲鈷胺500 μg靜脈注射，1次/d，療程3周。②神經(jīng)電圖檢測：采用上海眾任電子儀器有限公司生產(chǎn)的型號(hào)為“ZET-100”數(shù)字式心腦肌電圖儀檢測運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)，治療前后各檢測1次，均由我科神經(jīng)電圖檢測師完成。③血清Hcy、hs-CRP水平的檢測：治療前及療程結(jié)束后采患者空腹靜脈血對兩組患者均進(jìn)行血清Hcy和hs-CRP的檢測。于晨起空腹(全部研究對象均空腹10～12 h)肘靜脈采血4 mL，在室溫20～22℃的條件下，離心3 000轉(zhuǎn)/min，離心10 min，Hcy采用羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司提供的試劑盒(酶比色法)，hs-CRP采用羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司提供的試劑盒(膠乳法)，兩者由我院檢驗(yàn)科[應(yīng)用ImxAnalizer全自動(dòng)生化分析儀(美國 Abbott公司)]完成檢測。

表1 兩組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化情況比較(±s，m/s)

表1 兩組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化情況比較(±s，m/s)

神經(jīng)傳導(dǎo)速度 治療組 t/P 對照組 t/P治療前 治療后 治療前 治療后SCV 左側(cè)正中神經(jīng) 47.05±7.36 53.33±3.51 -5.931/＜0.001 46.45±4.4 48.55±4.04 -2.565/＜0.05右側(cè)正中神經(jīng) 46.78±7.21 54.7±3.76 -8.229/＜0.001 46.83±4.44 46.73±6.66 -2.657/＜0.05左側(cè)腓腸神經(jīng) 35.73±6.21 42±5.56 -5.633/＜0.001 35.6±3.99 37.63±5.3 -2.784/＜0.05右側(cè)腓腸神經(jīng) 35.53±5.8 43.55±6.83 -9.433/＜0.001 35.78±3.89 37.48±4.61 -3.051/＜0.05 MCV 左側(cè)正中神經(jīng) 46.93±4.43 54.25±4.23 -8.712/＜0.001 47.23±3.13 48.23±3.15 -2.815/＜0.05右側(cè)正中神經(jīng) 46.6±4.27 54.3±3.28 -9.939/＜0.001 46.7±2.86 47.88±3.6 -2.842/＜0.05左側(cè)腓總神經(jīng) 36.8±3.57 42.65±3.03 -9.055/＜0.001 35.78±2.7 36.83±3.15 -2.935/＜0.05右側(cè)腓總神經(jīng) 37±4.86 43.68±3.53 -8.965/＜0.001 36.33±2.29 37.45±3.84 -2.789/＜0.05

表2 兩組治療前后血清hs-CRP、Hcy水平比較(±s)

表2 兩組治療前后血清hs-CRP、Hcy水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，?P＜0.001；與對照組治療后比較，△P＜0.001。

組別 hs-CRP Hcy t P治療前 治療后 治療前 治療后治療組 6.85±6.78 1.78±1.39?△ 15.08±9.08?△ 6.6±3.3※ 16.186 ＜0.001對照組 6.38±4.75 3.6±1.72? 13.9±4.27? 12.5±5.91※ 9.401 ＜0.001

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 18.0分析，計(jì)量資料采用(±s)表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

兩組神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較：兩組神經(jīng)傳導(dǎo)速度與本組治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，P＜0.001)。經(jīng)成組t檢驗(yàn)，兩組治療后肢體神經(jīng)傳導(dǎo)速度組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)果表明，兩組治療后肢體感覺及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度均有所增加，但治療組提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度方面優(yōu)于對照組，見表1。

兩組血清hs-CRP、Hcy水平變化比較：兩組血清hs-CRP、Hcy水平經(jīng)配對t檢驗(yàn)，治療組及對照組與本組治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。經(jīng)成組t檢驗(yàn)，兩組治療后血清hs-CRP、Hcy組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。結(jié)果表明，兩組患者治療后血清hs-CRP、Hcy均降低，但治療組對血清hs-CRP、Hcy的降低優(yōu)于對照組，見表2。

討 論

DPN的發(fā)病機(jī)制很多，諸如代謝學(xué)說，其中山梨醇代謝通路異常最為突出，另外還有脂代謝異常、蛋白質(zhì)糖基化、神經(jīng)生長因子(NGF)的作用等血管學(xué)說，主要包括血管活性因子的作用、氧化低密度脂蛋白(OXLDL)的作用，以及氧自由基損傷學(xué)說導(dǎo)致的血液流變學(xué)異常等。以上機(jī)制均不能完全闡述DPN的發(fā)表機(jī)理，更深層次的研究發(fā)現(xiàn)DPN發(fā)生發(fā)展的始動(dòng)因素和共同環(huán)節(jié)可能與氧化應(yīng)激有關(guān)。近10年來氧化應(yīng)激損傷在DPN發(fā)病機(jī)制中所起到的關(guān)鍵作用已得到廣泛認(rèn)同，氧化應(yīng)激是聯(lián)系各學(xué)說的紐帶、不同病理環(huán)節(jié)的共同土壤[2]。中醫(yī)認(rèn)為DPN屬于“消渴病痹證”，主要病因?yàn)橄剩站脤?dǎo)致氣血運(yùn)行不暢而出現(xiàn)血瘀阻絡(luò)，與西藥學(xué)上的“微循環(huán)障礙”相類似，病變累及筋脈肢體，以“麻、涼、痛、痿”為主要臨床特征。因此根據(jù)中醫(yī)辨證，DPN屬血瘀阻絡(luò)，在臨床中主要應(yīng)用益氣活血通絡(luò)法，類似與西醫(yī)學(xué)的抑制血小板聚集、黏附、防止炎性介子反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激的作用機(jī)理。目前臨床上除了應(yīng)用硫辛酸和甲鈷胺(口服或靜脈給藥)單藥治療或兩藥聯(lián)合治療DPN的報(bào)道，同時(shí)也出現(xiàn)了大量的中藥及中西藥聯(lián)合治療DPN的臨床研究。有數(shù)據(jù)表明臨床上應(yīng)用燈盞花素注射液[3]、川芎嗪注射液[4]、木丹顆粒等藥物可提高肢體神經(jīng)傳導(dǎo)速度，使DPN患者癥狀及體征得到顯著改善。但不同研究的病例選擇、療程并不一致，療效評估指標(biāo)亦不完全相同，其療效及相關(guān)機(jī)制需要進(jìn)一步驗(yàn)證分析。

本研究結(jié)果顯示兩組均可升高肢體神經(jīng)傳導(dǎo)速度，但治療組情況明顯優(yōu)于對照組(P＜0.001)，表明應(yīng)用具有活血化瘀通絡(luò)的中藥注射劑及使用抗氧化應(yīng)激、營養(yǎng)兩種不同靶點(diǎn)作用的藥物連續(xù)3周治療后，療效明顯優(yōu)于使用α-硫辛酸、甲鈷胺組。根據(jù)血塞通治療DPN療效的Meta分析顯示其對DPN有治療作用。血塞通的功效為活血化瘀通絡(luò)，其主要有效成分是從中藥三七中提取的三七總皂苷，它能阻斷鈣離子通道，使血液高黏度降低、抑制炎性反應(yīng)、有效清除氧自由基，解除血管平滑肌的痙攣，從而改善微循環(huán)，增加組織供血供氧，有利于周圍神經(jīng)病變的恢復(fù)，以達(dá)到營養(yǎng)神經(jīng)、消除癥狀的目的。α-硫辛酸是作為丙酮酸復(fù)合體的輔助因子，有清除氧自由基之功效，維持神經(jīng)內(nèi)膜血流和神經(jīng)傳導(dǎo)速度是一種功能較強(qiáng)的抗氧化劑。甲鈷胺是目前公認(rèn)的神經(jīng)營養(yǎng)劑，是活性維生素B12的衍生物，能恢復(fù)乙酰膽堿活性，修復(fù)病變的神經(jīng)細(xì)胞，從而改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度及功能，治療期間患者未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

Hcy是蛋氨酸去甲基化后形成的一種含硫氨基酸，研究發(fā)現(xiàn)在心腦及外周血管疾病、慢性腎功能不全、痛風(fēng)等疾病的患者中能檢測到高水平的Hcy，認(rèn)為高Hcy參與促氧化應(yīng)激及神經(jīng)細(xì)胞毒性作用。因此可以認(rèn)為高Hcy水平與血管內(nèi)皮細(xì)胞受損和糖脂代謝紊亂相關(guān)聯(lián)，這也是DPN的致病機(jī)制。據(jù)有關(guān)研究表明，DPN患者血清Hcy、hs-CRP水平均較健康者異常升高[5]。有文獻(xiàn)報(bào)道高Hcy水平與DPN發(fā)生有關(guān)，是DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但相關(guān)研究不多，需大量研究證實(shí)。本研究結(jié)果表明，兩組患者治療后Hcy水平較治療前均有下降，但血塞通聯(lián)合α-硫辛酸、甲鈷胺治療組Hcy水平較對照組明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此認(rèn)為血清Hcy水平升高在DPN發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

血清hs-CRP水平與心腦血管疾病的發(fā)生、嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)，可作為心血管事件較強(qiáng)的預(yù)測因子之一。大量文獻(xiàn)報(bào)道其也可作為糖尿病血管病變的敏感指標(biāo)[6]，但能否作為DPN的療效觀察指標(biāo)尚不確定。血清hs-CRP水平在健康者較低，而在DPN者中檢測水平較高，因此可作為DPN發(fā)生、發(fā)展過程中一種急性期異常升高的敏感指標(biāo)，尤其在感染、補(bǔ)體和細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)、血管損傷中均有重要參與作用。大量文獻(xiàn)報(bào)道，DPN周圍血管病變的慢性炎性反應(yīng)，致使血管平滑肌細(xì)胞受刺激造成局部增生和損害，影響血管內(nèi)皮黏附性和通透性，誘導(dǎo)產(chǎn)生活性因子和生長因子，加重血管和周圍神經(jīng)損傷[7]，所以當(dāng)采用神經(jīng)電生理檢測系統(tǒng)對肢體神經(jīng)(MCV、SCV)進(jìn)行水平檢測，發(fā)現(xiàn)DPN患者肢體神經(jīng)(MCV、SCV)水平變化且與血清hs-CRP水平均存在明顯負(fù)相關(guān)[8]，并且血清hs-CRP和周圍神經(jīng)損傷嚴(yán)重程度明顯有關(guān)。本研究結(jié)果表明，兩組患者治療后hs-CRP水平較治療前均有下降，但血塞通聯(lián)合α-硫辛酸、甲鈷胺治療組hs-CRP水平較對照組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，血塞通聯(lián)合α-硫辛酸、甲鈷胺治療DPN，能綜合中西藥之長處，通過抗氧化應(yīng)激、神經(jīng)營養(yǎng)、減輕血管內(nèi)皮炎癥損傷等多重機(jī)制，明顯改善患者臨床癥狀，提高DPN療效，值得臨床推廣應(yīng)用。