血脂代謝異常與惡性實體腫瘤分期的相關性研究

101200北京友誼醫院平谷醫院腫瘤科

2017年我國腫瘤登記年報報道，全國每天約1萬人確診癌癥，肺癌和消化道腫瘤是我國居民發病和死亡的主要原因。癌癥是環境因素和體內遺傳因素相互作用的結果，是多種因素長期作用、多基因損傷和多階段病理改變的過程。在癌變過程中，腫瘤細胞形成了一套異常代謝模式，其中以糖酵解增高、谷氨酰胺代謝活躍、三羧酸循環和氧化磷酸化改變、脂肪酸氧化異常等最為顯著，這為其無限增殖、侵襲轉移等惡性表型提供必需的能量及原料，研究人員將涉及腫瘤細胞能量供給的現象定義為腫瘤細胞的能量代謝重編程，已將此列為繼生長信號的自我激活、對抑制生長信號的不敏感、逃逸凋亡、無限復制能力、持續的血管生成、組織侵襲和轉移之后腫瘤的第八大特征。本文對惡性實體瘤患者進行病例分析，旨在探討血脂代謝異常與腫瘤臨床分期的關系，為臨床工作和基礎研究提供參考。

資料與方法

2013年1月-2017年1月收治惡性實體腫瘤患者573例，通過電子病例系統收集臨床資料，監測指標包括年齡、性別、初診時的總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、體重指數(BMI)。

臨床分期標準：肺癌采用國際肺癌研究協會分期標準。乳腺癌、食管癌、胃癌、大腸癌、卵巢癌采用AJCC分期標準。

統計學分析：采用SPSS 22.0分析，計量資料采用中位數(M，X50)和四分位數(X25，X75)表示，組間比較采用秩和檢驗。單因素分析采用Logistic回歸法，P＜0.05差異有統計學意義。

結 果

惡性腫瘤患者血脂代謝異常的分布情況：本研究共納入573例惡性實體腫瘤患者，年齡28～72歲，平均(56.83±11.34)歲；肺癌153例，食管癌55例，胃癌76例，大腸癌124例，乳腺癌62例，卵巢癌103例。將各部位腫瘤病例分為Ⅰ/Ⅱ期組和Ⅲ/Ⅳ期組，比較兩組間觀察指標的差異，見表1。

腫瘤臨床分期與血脂代謝異常的相關性分析：年齡、BMI和TC與肺癌分期相關；BMI、TC、LDL與大腸癌分期相關；TC、LDL、HDL與胃癌分期相關，見表2。

表1 各觀察指標在腫瘤患者中的分布狀況

表2 血脂代謝異常對腫瘤分期的影響

討 論

20世紀20年代，德國科學家、諾貝爾獎得主Warburg首先發現，與正常的細胞相比，腫瘤細胞即使在氧供充足的情況下，也會優先進行無氧糖酵解，為腫瘤細胞提供了充足的能量，也為合成生物大分子提供了所需的前體，這就是著名的Warburg效應。近年來，越來越多的證據表明，細胞癌變過程的代謝模式發生了顯著變化，研究腫瘤的代謝異常及其分子基礎正在成為前沿領域。一項對459位EGFR突變的非小細胞肺癌患者的研究顯示[1]，治療前高水平TC(HR=0.37，95%CI：0.20～0.67，P=0.001)和低水平 HDL(HR=0.54，95%CI：0.29～1.00，P=0.049)可降低死亡風險，膽固醇是EGFR突變的NSCLC生存預后的保護因素。而對于小細胞肺癌患者，血漿LDL水平低者，癌細胞表面LDLR水平亦降低，患者生存期更長[2]。膽固醇的代謝產物27-羥基膽固醇具有雌性激素的功能，它在多種乳腺癌模型中激活ER并與之受體結合，促進乳腺癌細胞增殖[3]。Tamura等對184例胃癌患者術前血清HDL水平進行回顧性分析[4]，通過比較發現血清低HDL水平組淋巴結轉移及血管侵犯率明顯增加。Lim等發現膽固醇能夠誘導胃癌細胞凋亡[5]。多項研究結果提示[6，7]，高TG者結直腸腫瘤風險增加。本研究從疾病發病風險方面分析，TC是胃癌的保護因素、肺癌和大腸癌的危險因素，LDL是胃癌的保護因素、大腸癌的危險因素。

基礎研究結果顯示，血脂代謝異常可能通過脂筏、脂聯素的間接作用在癌癥的發生發展過程中起作用。脂筏是脂膜上富含膽固醇和鞘磷脂的微結構域，膽固醇參與脂筏的形成并可上調脂筏水平，低膽固醇水平會導致脂筏結構的解體[8]。脂筏通過促進CD44與細胞骨架蛋白結合增強癌細胞的黏附、增殖和轉移能力[9]，下調鈣黏蛋白表達、影響肌動蛋白骨架，導致上皮細胞-間充質轉化(EMT)[10]。脂聯素是脂肪細胞分泌的一種細胞因子，有增加胰島素敏感性、抗炎、促癌細胞凋亡、抑制細胞異常增殖、抗動脈硬化等優點[11]。脂聯素下調mTOR/S6表達，抑制脂肪酸合成，血清脂聯素濃度與TG、TC呈負相關，與血清HDL-C呈正相關[12]。脂聯素可上調促凋亡基因BAX和p53、激活抑癌基因PTEN、抑制癌基因LMP1的激活，以阻滯細胞周期處于G0/G1期、誘導癌細胞凋亡[13]。動物模型中，高膽固醇血癥誘導造血干細胞下調Tet1，Tet1是DNA去甲基化過程中的一種重要的酶，對于維持干細胞的多能性分化有重要作用，代謝紊亂影響造血干細胞向免疫細胞的分化，進而有發生腫瘤的風險[14]。

綜上，血脂代謝異常在多種腫瘤發生發展過程中扮演重要角色，但兩者的因果關系及相互作用機制尚無定論，有待于對多中心大樣本病例的深入研究和闡釋，提出循證醫學證據，以指導臨床工作。干預膽固醇、LDL-C水平可能影響腫瘤發病及預后，有待后續研究進一步闡明。

BMI是肥胖判定指數，BMI=體重/身高2，當BMI≥30 kg/m2時認為是肥胖。肥胖人群多存在血脂代謝異常，表現為高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥[15]。本研究發現，BMI與大腸癌和肺癌分期相關。目前我國部分居民健康意識薄弱，不重視低脂飲食及體育鍛煉的重要性，有必要加強關于合理膳食和適當運動的宣教，保證BMI于正常水平，可降低腫瘤風險。