生理學或醫學獎癌癥治療的第三次革命

王珊

治療帶來的破壞

人類與癌癥的戰爭已經持續了千年。世界衛生組織癌癥研究機構最新公布的數據顯示，僅2018年，全球預計新增1800萬腫瘤患者，有960萬人因腫瘤死亡。在這場人與疾病的戰役中，人們亢奮、積極、激進，但更多的是絕望和被動。盡管如此，不管是科學家、患者還是身體健康的人，都長期地執著于一個最美好的愿望：癌癥有可能終結嗎？人們是否能夠根除這個疾病？

即使到現在，仍沒有人能夠給出一個確定的回答。詹姆斯·艾利森更是清楚癌癥治療有多么艱難。他11歲的時候，母親因為癌癥去世——母親接受的是放射性治療，他看到母親因為接受治療皮膚被灼傷的痕跡，人也憔悴到了極點。后來，他的一個舅舅得了肺癌，化療無果。另外一個舅舅在目睹了妹妹和哥哥的經歷后，拒絕接受治療。

2018年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者詹姆斯·艾利森

放療作為癌癥治療的輔助手段已經具有相當長的歷史，最早可以追溯到1895年倫琴發現X射線。1940年以后開始出現的細胞毒性化療藥物——也就是我們常說的化療——則被稱為抗癌藥物的“第一次革命”。和放療一樣，化療的作用機制是殺死快速分裂的癌細胞，從而對癌癥達到不錯的治療效果。詹姆斯·艾利森的母親和第一個舅舅生病是在上世紀50年代后，當時，研究者們對于利用化療治愈癌癥充滿了熱情。比如，一家當時名為癌癥化學療法國民服務中心的機構已經全力投入運作，在1954到1964年的10年內，這家機構測試了8.27萬種合成化學試劑、11.5萬種發酵產品和1.72萬種植物衍生物，每年對100萬只小鼠開展各種化學實驗，以尋找一種理想的化療藥物。

科學家們甚至相信一直以來空空如也的癌癥化療武器庫已經找到了各種各樣的新藥，即使一種藥物失敗了，還可以試驗另外一種藥物。但這些一次次萌發的熱情卻在現實面前一次次冷卻——美國杜克大學癌癥生物學博士、向日葵兒童癌癥基金會創始人李治中告訴本刊，化療和放療一樣，兩個治療手段都無法區分惡性細胞和正常細胞，以至于“殺敵一千”，可能要“自損八百”，這使得醫生每時每刻都在治療癌癥和維持患者基本生命之間不斷權衡，甚至妥協。

詹姆斯·艾利森說，母親和兩個舅舅的經歷并沒有激勵他專攻癌癥研究，但他承認，目睹了輻射和化療造成的破壞，他后來認為免疫治療是一種更有效、毒性更小的抗癌武器。“我打賭我們可以利用免疫系統來治療癌癥。”他曾這么表示。

革命性的改變

其實，在100多年以前，科學家就在想怎么利用人體免疫系統來治病。美國的外科醫生威廉·科萊（William Coley）是第一個嘗試將這種方法運用在實際治療中的人。他嘗試向癌癥患者體內注射死的鏈球菌來治療腫瘤，發現有的病人在經過細菌治療后腫瘤消失了。到了上世紀50年代，研究者們已經意識到腫瘤治療有特異性，如免疫系統對于某一種腫瘤有反應，如果換一種腫瘤就沒有反應。但科學家們對這種抗腫瘤免疫應答反響的機制并不十分清楚。

相比較而言，被稱為癌癥治療領域“第二次革命”的靶向治療更能看得清前景。面對放、化療無法區分惡性細胞和正常細胞的問題，科學界開始思考，能否發現一種對癌癥細胞特異性強的化療藥物，這種藥物只殺死癌細胞，不影響正常細胞。1970年，致癌基因的發現，使得這個想法成為可能。2001年，第一個真正意義的特異靶向藥物格列衛（Gleevec）上市，用于治療BCR-ABL突變慢性白血病，它的出現讓患者的5年存活率從30%上升到了89%。

但靶向藥物只對特定類型的癌細胞有效，比如說，非小細胞癌的特效藥色瑞替尼（Certinib）針對的是突變的alk基因，只有3%到5%的癌癥患者才有alk基因突變。對于沒有突變的患者，這個藥物是完全無效的。而且，癌細胞會不斷地進化產生耐藥性，從而導致癌癥的復發率很高。因此，能否調動免疫系統抵抗癌細胞的研究一直是癌癥治療研究的一個方向，盡管在當時，這依然屬于“小眾”研究。

1973年，25歲的詹姆斯·艾利森在得州大學奧斯汀分校獲得生命科學博士學位。1977年，他進入得克薩斯大學MD安德森癌癥研究中心工作，主要聚焦于免疫系統研究方面。當時，他對免疫細胞T細胞的功能產生很大興趣——80年代，科學家已經嘗試將“T細胞”打入患有腫瘤的小鼠體內，腫瘤消失了。那么“T細胞”是怎樣激發、識別、找到腫瘤細胞并把它清除掉的呢？和許多研究者一樣，詹姆斯·艾利森試圖破解這種機制。

1996年，詹姆斯·艾利森在一次實驗中發現，“T細胞”中的蛋白CTLA-4，在某種程度上扮演著“制動器”的角色，就像一個剎車閘，通過抑制CTLA-4分子，就有可能使“T細胞”大量增殖。詹姆斯·艾利森進行了大膽的假設，如果“阻擊”CTLA-4分子，那么是否可以解除T細胞受到的束縛，進而全力攻擊腫瘤細胞呢？他通過大量的動物實驗證實了這一想法，并最終形成“檢查點阻斷”的免疫新療法。新療法在黑色素瘤晚期患者中取得了良好效果，是首個可以有效延長黑色素瘤患者生存期的療法。

與詹姆斯·艾利森分享一半獎金的本庶佑，則早于詹姆斯·艾利森4年就發現了“T細胞”身上另外一個“剎車”：PD-1。這是另外一個重要的免疫抑制受體分子。和CTLA-4相似，PD-1也可作為“T細胞”的“制動器”，只不過作用機制不同。在此基礎上，詹姆斯·艾利森與本庶佑分別制備了針對性阻斷CTLA-4和PD-1作用的單克隆抗體，并相繼開展了腫瘤患者的臨床治療試驗。2011年美國食品藥品監督管理局（FDA）批準CTLA-4抗體上市，2014年PD-1抗體也獲批上市，應用于癌癥患者的臨床治療。

癌癥免疫療法的出現被視作人類科學疆域和臨床武器庫的一次重大升級，它并不是依靠藥物起到殺傷癌細胞的作用，而是靠人類自己的免疫系統作用于癌細胞。詹姆斯·艾利森與本庶佑兩人的發現已經徹底改變了癌癥治療方法，并從根本上改變了人們對癌癥治療方式的看法。李治中告訴本刊，癌癥免疫療法的最大優勢是對晚期腫瘤顯示出了很好的療效，使得一部分患者得以很好地存活，并且顯示出可控的副作用，而這是化療和靶向藥物尚不能很好地做到的。此外，癌癥免疫藥物在腫瘤的治療上顯示了一定的廣譜性特征，這是相對于靶向藥物單一性的極大優勢。

新療法的出現也造就了上百億美元的腫瘤治療抗體產業。許多已經失去治療機會的晚期癌癥患者，因此有了生存的希望。2013年，美國《科學》雜志將癌癥免疫療法評選為年度最重要的科學突破。詹姆斯·艾利森與本庶佑也因創建該新型免疫療法，而相繼獲得了一系列國際科技大獎，包括被稱為諾獎風向標的美國“拉斯克獎”“生命科學突破獎”以及德國“科霍獎”等。

南開大學校長、中國醫學科學院免疫治療研究中心主任曹雪濤撰文說，國際免疫學界對兩位科學家的獲獎可謂期盼已久，因為這是一項通過創新性基礎研究，給人類健康與疾病防治帶來革命性改變的重大科學發現與臨床應用效果明顯的成果。

不過，諾貝爾生理學或醫學獎頒布后，國內科學界認為獎項漏掉了耶魯大學癌癥中心的教授陳列平。同樣是在上世紀90年代，陳列平的研究組獨立發現了第三個給免疫系統踩剎車的蛋白質PD-L1。它被視為PD-1蛋白質的工作伙伴，兩個蛋白質結合在一起，共同為免疫系統踩剎車。換句話說，通過藥物抑制PD-L1的功能，也能起到激活免疫系統、對付癌細胞的作用。曹雪濤還提到了加拿大多倫多大學的華人免疫學家塔克·馬克（Tak Mak）教授，他獨立發現CTLA-4的免疫抑制作用，并率先發現小鼠T細胞受體等。即使未能獲獎，他們依然是在為人類的健康做出實實在在的貢獻。

（文章寫作參考了諾貝爾獎網站的報道。參考書籍：《癌癥·真相》《眾病之王——癌癥傳》）