以急性多發性腦梗死為表現的Trousseau綜合征的臨床特征研究

張曉，趙媛，李堯，楊伊姝，許春伶，劉占東

TROUSSEAU［1］于1865年首次報道了1例以遷移性血栓為首發表現的隱匿性胃癌患者，之后SACK等［2］將惡性腫瘤患者體內常見的由凝血和纖溶機制異常引發的各種血栓栓塞事件統稱為Trousseau綜合征，其主要表現為游走性血栓性靜脈炎、非細菌性感染性血栓性心內膜炎（non-bacterial thrombotic endocarditis，NBTE）及動脈栓塞等。惡性腫瘤相關急性多發性腦梗死也是Trousseau綜合征的一種表現，多表現為累及雙側前后循環多個動脈支配區的多發病灶，目前已報道的相關病例多為胃癌、肺癌、胰腺癌等。本研究結合首都醫科大學附屬北京友誼醫院神經內科近年收治的4例以急性多發性腦梗死為表現的Trousseau綜合征患者的臨床資料及文獻報道，旨在探討以急性多發性腦梗死為表現的Trousseau綜合征的臨床特征，以提高臨床醫生對Trousseau綜合征的認識，現報道如下。

1 病例簡介

1.1 患者1，男，67歲，主因“突發右側肢體無力、言語含混7 d”于2017-09-20入院。患者入院前7 d突發右側肢體無力，伴右側肢體感覺喪失、言語含混，不能理解他人的語言，睡眠較前明顯增多，受到外界刺激后可喚醒；無聲音嘶啞、飲水嗆咳、吞咽困難等不適；既往有高血壓/冠狀動脈粥樣硬化病史；入院前6個月行正電子發射計算機斷層顯像（PET）及病理學檢查診斷為左肺下葉肺腺癌（見圖1A）、全身多發骨轉移、雙肺轉移、縱隔淋巴結轉移、頸部淋巴結轉移；入院前1個月曾診斷為右下肢肌間靜脈血栓。查體：意識清楚，混合性失語，高級皮質功能明顯減退；雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，雙眼動欠配合，無復視及眼震，雙側額紋對稱，左側鼻唇溝淺，伸舌欠配合；右側面部、肢體針刺覺消失，振動覺、關節位置覺等消失，左側正常；左側肢體肌力5級，右上肢肌力0級，右下肢肌力2級，左側肢體肌張力正常，右側肢體肌張力降低；右側肢體腱反射活躍，左側肢體腱反射正常；雙側指鼻及跟膝脛試驗欠配合；左側Babinski征、Pussep征（+），余病理征（-）；頸軟，無抵抗，雙側腦膜刺激征未引出；洼田試驗1級，美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分12分。2017-09-21行顱腦MRI檢查，結果示左側額葉、顳葉、島葉、基底核、放射冠區、枕葉及右側額中回、中央后回多發DWI高信號（見圖1B～C）；腦電圖檢查結果中全導可見低至中幅慢波，左半球病灶性改變，左枕部生理波減少；胸部CT平掃結果示左肺下葉背段腫塊影，邊界欠清，周圍可見索條、毛刺，牽拉鄰近胸膜（見圖1D），考慮周圍性肺癌可能性大，縱隔、左側腋窩多發增大淋巴結，考慮轉移可能性大，左側第7肋骨骨質破壞并伴有軟組織腫塊，考慮為轉移瘤。

入院診斷：（1）急性多發性腦梗死；（2）左肺下葉肺腺癌；（3）全身多發骨轉移，雙肺轉移，縱隔淋巴結轉移，頸部淋巴結轉移。進一步完善頭頸部CT血管成像（CTA）檢查，示頸部動脈粥樣硬化，右側椎動脈及鎖骨下動脈起始部管腔輕度狹窄；腦內動脈粥樣硬化，左側大腦中動脈局部中重度狹窄；行凝血功能篩查示纖維蛋白原降解產物（FDP）為38.5～78.3 mg/L（參考范圍 0～6 mg/L），D-二聚體為 8.7～19.7 mg/L（參考范圍＜2 mg/L）；神經元特異性烯醇化酶（NSE）為36.86 μg/L（參考范圍0～18 μg/L），細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）為 19.59 μg/L（參考范圍 0～3.3 μg/L）；超聲心動圖檢查結果示左房室瓣/右房室瓣/主動脈瓣輕度反流，升主動脈增寬，未見心內血栓；四肢靜脈B超檢查結果示雙下肢肌間靜脈血栓。最終診斷：Trousseau綜合征。給予低分子肝素鈣抗凝，0.4 ml/次，1次/12 h，6 d后自動出院，24 d后死亡。

圖1 患者1病理學檢查、顱腦MRI及胸部CT平掃結果Figure 1 Results of pathological examination，craniocerebral MRI and chest CT scan of case 1

1.2 患者2，男，62歲，主因“突發言語不能伴左側肢體力弱3 d”于2016-08-04入院。患者既往有高血壓、永久性心房顫動病史，5年前因意識不清伴右側肢體活動障礙而就診于首都醫科大學附屬北京友誼醫院并被診斷為腦栓塞，予以華法林抗凝治療；4個月前被診斷為乙狀結腸腺癌并行2次化療；3個月前被診斷為肺栓塞；否認糖尿病病史。查體：意識清楚，混合性失語，雙眼視野正常，左眼弱視，右眼視力大致正常，左眼瞼偏小，雙眼動充分；無復視及眼震；雙側瞳孔等大等圓，直徑約為3 mm，對光反射均存在；雙側鼻唇溝對稱，眼瞼閉合有力，無法示齒，伸舌欠佳但居中；雙側痛覺、溫度覺、粗觸覺對稱、正常；左上肢肌力5-級，左下肢肌力4+級，右上肢肌力5級，右下肢肌力4級，四肢肌張力正常；雙上肢腱反射正常，雙膝腱反射正常，左跟腱反射正常，右跟腱反射稍弱，雙側指鼻試驗尚穩準，雙下肢跟膝脛試驗無法完成；雙側Babinski征陽性；頸軟，無抵抗，Kernig征（-），NIHSS評分6分，因留置鼻胃管而無法行洼田試驗。2016-08-05行顱腦MRI檢查，結果示：（1）左側額頂顳葉梗死后軟化灶形成；（2）雙側額葉多發DWI高信號（見圖2A～B）；腸鏡檢查示于距肛門口60 cm處乙狀結腸見一約5 cm×6 cm菜花樣隆起，表面附污穢苔，邊界尚清，病變累及管腔3/4，內鏡不能通過，取病變處組織活檢，病理檢查示結腸黏膜組織內見腺癌浸潤（見圖2C）。

入院診斷：（1）急性多發性腦梗死；（2）乙狀結腸腺癌。行頸動脈超聲檢查，結果示雙側頸動脈系動脈硬化伴多發斑塊形成；行經顱多普勒超聲（TCD）檢查，結果示雙側大腦中動脈低流速，雙側椎動脈-基底動脈流速明顯減慢，腦動脈硬化改變，雙鎖骨下動脈段血流通暢；頭頸部CTA示前交通動脈開放，雙側大腦前動脈、中動脈、后動脈粗細欠均勻，分支顯示較少、密度較小，右側大腦前動脈A3及遠側段較細（見圖2D）；腦電圖檢查結果正常；行凝血功能篩查示FDP為11.60 mg/L，D-二聚體為4.00 mg/L；腫瘤標志物：癌胚抗原（CEA）為8.48 μg/L（參考范圍0～5 μg/L），甲胎蛋白（AFP）為3.11 μg/L（參考范圍0～15μg/L）；行超聲心動圖檢查，結果示全心增大，室間隔增厚，升主動脈及主動脈竇增寬，肺動脈增寬，肺動脈高壓（中度）；行四肢靜脈超聲檢查，結果示雙側下肢淺靜脈附壁血栓形成，左側大隱靜脈血栓形成，左側股靜脈及左側腘靜脈血栓形成。最終診斷：Trousseau綜合征。患者由于消化道出血而未行抗凝治療，2周后自動出院，2016-08-30因意識障礙而死亡。

1.3 患者3，男，76歲，主因“突發言語不利伴右側肢體力弱1 d”于2017-06-06入院。患者既往有高血壓、糖尿病、腦梗死病史，入院前1個月無明顯誘因出現腹脹伴食欲不振及體質量下降。查體：意識清楚，混合性失語，高級皮質功能檢查不能配合，雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，眼動充分，未見眼震，右側鼻唇溝淺，伸舌不配合，雙側面部及肢體針刺痛覺檢查不能配合；右側上肢肌力3-級，右側下肢肌力3+級，左側肢體肌力5級，四肢肢體肌張力正常；四肢腱反射減低，指鼻及跟膝脛試驗不合作，雙側病理征陰性；頸軟，無抵抗，腦膜刺激征（-）。2017-06-07行顱腦MRI檢查，結果示左側額頂葉及顳枕葉多發DWI高信號（見圖3A～B）；胸部CT檢查結果示胃壁增厚，腹部超聲檢查結果示肝周液性暗區，進一步完善凝血功能篩查示FDP為21.37 mg/L，D-二聚體為3.2～9.6 mg/L；腫瘤標志物：AFP為607.33 μg/L，CEA為68.44 μg/L，CYFRA21-1為 29.34 μg/L，癌抗原 125（CA125）為 290.02 U/ml（參考范圍 0～35 U/ml）。

入院診斷：（1）急性多發性腦梗死；（2）胃癌。行四肢靜脈B超檢查，結果示雙側頸內靜脈血栓形成，右側腋靜脈及肱靜脈近段血栓形成，右小腿肌間靜脈血栓形成；行超聲心動圖檢查未見心內血栓。最終診斷：Trousseau綜合征。給予低分子肝素鈣抗凝，0.4 ml/次，1次/12 h，治療5 d后患者出現呃逆及右側肢體力弱加重，右側肢體肌力0級，2 d后為避免出現消化道出血而停止抗凝治療，2個月后因突發呼吸驟停而死亡，考慮為肺栓塞所致。

1.4 患者4，女，69歲，主因“突發視物模糊半個月”于2017-07-03入院。患者既往有高血壓、糖尿病病史，4年前發現右輸尿管中分化鱗癌（見圖4A），行右腎+右輸尿管全長切除術及化療。查體：意識清楚，混合性失語，高級皮質功能檢查結果正常，雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，眼動充分，未見眼震，雙側鼻唇溝對稱，伸舌居中；雙側面部及肢體針刺痛覺對稱，左上肢肌力5-級，左下肢肌力4+級，右上肢肌力5級，右下肢肌力4級，四肢肌張力適中；四肢腱反射對稱引出，雙側Babinski征（+），指鼻及跟膝脛試驗穩準；頸軟，無抵抗，腦膜刺激征（-）。進一步行顱腦MRI檢查，結果示雙側枕葉點狀DWI高信號（見圖4B）。

圖2 患者2顱腦MRI、病理學檢查及頭頸部CTA檢查結果Figure 2 Results of craniocerebral MRI，pathological examination，head and neck CTA of case 2

入院診斷：（1）急性多發性腦梗死；（2）右輸尿管中分化鱗癌。行雙側頸動脈超聲檢查，結果示雙側頸動脈硬化伴斑塊形成，左側頸動脈附壁血栓形成；行胸部增強CT檢查，結果示上腔靜脈壓迫綜合征；超聲心動圖檢查結果示左房室瓣輕度反流；行凝血功能篩查示FDP為7.20 mg/L，D-二聚體為4.00 mg/L；腫瘤標志物：CEA為49.10 μg/L，CA125為130.35 U/ml，糖類抗原199（CA199）為155.13 U/ml（參考范圍≤37 U/ml）。最終診斷：Trousseau綜合征。給予阿司匹林抗血小板治療，隨訪1個月后死亡。

2 討論

2.1 Trousseau綜合征概述 Trousseau綜合征不僅包括靜脈血栓，還包括動脈血栓，其中以腦血栓最為常見。有尸體解剖研究發現，約14.6%的腫瘤患者存在腦卒中，其中7%為缺血性腦卒中［3］，但臨床工作中惡性腫瘤作為卒中的原因常被忽視，本研究中患者3由于再次腦梗死入院而發現腫瘤。目前已報道的Trousseau綜合征多見于腺癌患者［4］，主要由腫瘤引起血液高凝狀態所致，而引起血液高凝狀態的潛在機制包括組織因子、腫瘤促凝劑、腺癌分泌的黏蛋白、低氧及MET致癌基因上調纖溶酶原激活物抑制劑1（PAI-1）和環氧化酶2（COX-2）表達等。有研究發現，Trousseau綜合征患者D-二聚體、FDP水平均明顯增高，血液呈現高凝狀態［5］；本研究中2例患者為腺癌且D-二聚體、FDP水平均明顯升高，4例患者均伴有肢體深靜脈血栓形成，2例患者為肺栓塞。

2.2 Trousseau綜合征患者急性腦梗死的主要發病機制

Trousseau綜合征患者急性腦梗死的主要發病機制可能與血液高凝狀態有關，包括以下兩個方面：（1）血液高凝狀態導致血管內微小血栓形成。對惡性腫瘤伴缺血性卒中/短暫性腦缺血發作患者采用TCD檢測發現，其微栓子陽性率為45.9%～71.4%，且微栓子與升高的D-二聚體水平、腺癌及癌轉移密切相關［6-7］，因此Trousseau綜合征患者血液高凝狀態導致微小血栓形成，進而造成腦栓塞及急性腦梗死；而需要指出的是，前后循環或雙側前循環梗死主要由心源性栓子導致。（2）血液高凝狀態導致纖維蛋白血栓沉積在正常或表面變形的心臟瓣膜表面，進而引發NBTE［8］。有尸體解剖研究發現，Trousseau綜合征患者腦血管栓子多為纖維蛋白血栓，考慮為NBTE所致［9］；TACCONE等［10］對19例惡性腫瘤相關腦梗死患者進行分析發現，由NBTE所致者占7例，其中有1例經食管心臟彩超檢查發現，其余6例經尸檢發現，但KWON等［11］報道的10例同時發現腫瘤和腦梗死的患者中只有1例存在NBTE，分析其原因可能為經食管心臟彩超檢查并非常規檢查，患者只進行經食管心臟彩超檢查有可能導致NBTE被低估。既往研究表明，Trousseau綜合征所致腦卒中患者與非腫瘤腦卒中患者年齡、高血壓、糖尿病等腦卒中常見危險因素間無統計學差異，但由于Trousseau綜合征所致腦卒中患者常存在顱內多區域受累、FDP及D-二聚體水平明顯升高等，因此腫瘤引起血液高凝狀態所致血栓栓塞可能是Trousseau綜合征患者急性腦梗死的主要發病機制［12］。本研究中4例患者均未發現NBTE，考慮導致急性多發性腦梗死的主要原因為血液高凝狀態引發微小血栓形成，但由于該4例患者均未行經食管心臟彩超檢查，因此不能完全排除NBTE。

2.3 Trousseau綜合征患者急性多發性腦梗死的病變特點及診斷、鑒別診斷要點 有研究表明，Trousseau綜合征患者中由心源性栓塞及動脈-動脈栓塞導致的腦栓塞約88.8%為雙側梗死［13］；KWON等［11］報道的10

圖3 患者3顱腦MRI檢查結果Figure 3 Craniocerebral MRI examination results of case 3注：A為HE染色（×100），右輸尿管纖維結締組織內見癌巢浸潤；B為顱腦MRI軸位DWI加權成像，示雙側枕葉點狀高信號圖4 患者4病理學檢查、顱腦MRI結果Figure 4 Results of pathological examination and craniocerebral MRI of case 4

例同時發現腫瘤和腦梗死的患者中9例表現為急性多發性梗死；FINELLI等［14］通過回顧性分析顱腦MRI DWI序列成像檢查結果發現病灶累及3個及以上血管分布區的腦梗死患者中約20%為惡性腫瘤相關性腦梗死，而在找不到其他栓子來源的情況下，缺血性腦卒中合并惡性腫瘤患者中存在血液高凝狀態者占75%。因此，對于急性多發性腦梗死患者，如經食管心臟彩超檢查未發現瓣膜病變或心內血栓，則應考慮Trousseau綜合征。惡性腫瘤相關急性腦梗死患者顱腦MRI的主要影像學特征為無強化、非環形、聚集成團或單一部位的DWI高信號，病灶直徑0.5～2.0 cm并常位于外周或大血管區域，分水嶺區少見，無彌漫性皮質帶狀或深部灰質核團受累，最常見的受累部位為大腦皮質/皮質下，多為直徑＜1.0 cm的小病灶。

本研究中4例患者顱腦MRI檢查結果均提示DWI高信號，其中1例為3個動脈區域及以上腦梗死，3例為2個動脈區域腦梗死；1例累及雙側前后循環，1例累及雙側前循環，1例累及單側前后循環，1例累及雙側后循環（多個動脈區域單支病變）。值得注意的是，Trousseau綜合征患者出現的急性多發性腦梗死需與腦轉移瘤、分水嶺或低灌注性腦梗死、心房顫動及心臟瓣膜病所致腦栓塞等相鑒別。本研究中4例患者顱腦MRI檢查結果示DWI高信號均勻且非結節狀、環狀或囊狀同時存在，未見瘤體占位效應及周圍水腫，腦灰質、白質均發現病灶而非集中于灰白質交界區，故不支持腦轉移瘤；4例患者頸部及顱內血管檢查均未見嚴重狹窄，無低血壓、低血容量證據且病灶分布不符合分水嶺腦梗死特點，因此排除分水嶺或低灌注性腦梗死；4例患者超聲心動圖檢查結果均無明顯異常且未見心內血栓，其中患者2雖有心房顫動但其為持續性心房顫動而非陣發心房顫動，第1次腦梗死后予以華法林抗凝治療且國際標準化比值達標情況下患者仍再次出現腦梗死，因此考慮該患者心源性栓塞的可能性較小。

2.4 Trousseau綜合征的治療 對于Trousseau綜合征，目前臨床首選肝素抗凝治療并需積極控制腫瘤，合并深靜脈血栓形成者可給予低分子肝素及維生素K拮抗劑［15-16］，但不推薦采用口服抗凝劑治療，腫瘤控制及FDP、D-二聚體水平下降后腦梗死復發風險降低，可停止抗凝治療［17］。TACCONE等［10］通過對24例隱匿性腫瘤伴腦梗死患者隨訪3～60個月（平均隨訪29個月）發現，19例（占79%）患者死亡，腦梗死后平均生存期為58 d，且患者預后可能與神經系統損傷程度及腫瘤分期有關；KWON等［11］報道的10例同時發現腫瘤和腦梗死的患者中5例在6個月之內腦梗死復發，1年內病死率為4/10，平均生存期為（2.4±1.8）個月。本研究中2例患者給予抗凝治療，1例患者因消化道出血而未采用抗凝治療，1例患者給予抗血小板治療，但4例患者最終于腦梗死后24 d～2個月死亡，預后較差，分析其主要原因與惡性腫瘤均為晚期有關。此外，YIGIT等［12］研究表明，血紅蛋白水平越低，Trousseau綜合征患者腦梗死復發風險越高，而由于本研究收集到的病例較少且隨訪時間較短，因此無法判斷其腦梗死復發風險，仍有待進一步收集相關病例繼續深入研究。

綜上所述，以急性多發性腦梗死為表現的Trousseau綜合征在臨床上較為罕見，接診多個動脈支配供血區腦梗死、缺乏肯定的栓子來源（如經食管心臟彩超檢查未發現心臟瓣膜病變或心內血栓、無主動脈夾層等）并伴有 FDP、D-二聚體水平明顯升高者，應警惕隱匿性惡性腫瘤的存在，需篩查腫瘤標志物并完善四肢深靜脈B超檢查及胸部、腹部、盆腔CT檢查等，必要時行PET檢查以明確是否存在Trousseau綜合征，繼而通過肝素治療等改善患者預后等。

作者貢獻：張曉、許春伶、劉占東進行文章構思、結果分析與解釋；張曉、趙媛、李堯、楊伊姝進行數據收集、整理、分析；張曉負責撰寫論文；劉占東進行論文修訂、審校并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。