益肺解毒湯對晚期非小細胞肺癌患者TP化療方案的增效減毒作用研究

陳創，王秀改，劉振昌

肺癌指源于支氣管黏膜、腺體及肺泡上皮的惡性腫瘤，目前肺癌病死率增長速度已位居全球首位，嚴重威脅患者生命安全［1］。根據病理類型，肺癌可分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）兩大類，其中NSCLC約占80.0%。流行病學數據顯示，約70%的NSCLC患者確診時已處于晚期，手術治療難度大，病死率高，多需采用以化療為主的綜合治療方案以緩解臨床癥狀、提高生活質量、延長生存期等［2-4］。美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南推薦鉑類藥物聯合紫杉醇、吉西他濱等作為NSCLC標準一線治療方案，但化療藥物常“敵我不分”，在殺滅腫瘤細胞的同時也會造成正常細胞損傷，繼而導致機體免疫力降低、骨髓造血功能損傷，引發白細胞計數及血小板計數降低、胃腸道反應、肝腎毒性等，最終造成患者對化療耐受性降低，生活質量下降［5］。近年多項研究表明，中藥治療對NSCLC患者化療方案具有一定增效減毒作用［6］。本研究旨在探討益肺解毒湯對晚期NSCLC患者TP化療方案的增效減毒作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：（1）年齡18～70歲；（2）預計生存期＞3個月，卡氏（KPS）評分＞60分；（3）有可測量的病灶。排除標準：（1）合并心腦血管疾病、肝腎功能不全及造血功能障礙者；（2）伴有精神疾病者；（3）有放化療史者；（4）合并其他惡性腫瘤或嚴重感染者；（5）對本研究所用藥物過敏者及妊娠期、哺乳期婦女。

1.2 一般資料 選取2014年10月—2015年10月阜陽市太和縣中醫院收治的晚期NSCLC患者90例，均符合《中國原發性肺癌診療規范（2015年版）》［7］中的NSCLC診斷標準，并經影像學、組織病理學檢查確診，臨床分期為ⅢB或Ⅳ期，同時符合《惡性腫瘤中醫診療指南》［8］中NSCLC氣陰兩虛證辨證分型標準：主癥包括咳嗽、痰少、痰中帶血、氣短喘促，次癥包括疲勞乏力、盜汗、舌淡紅、苔薄、脈細弱。采用隨機數字表法將所有患者分為對照組與觀察組，每組45例。兩組患者性別、年齡、體質量、病理類型及臨床分期比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經阜陽市太和縣中醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3 治療方法 對照組患者采用TP方案（紫杉醇類+鉑類）進行化療：開始化療前1周口服維生素B12100 μg/d，連續服用3 d，同時口服葉酸1.2 mg/d至化療結束后21 d；紫杉醇（海南卓泰制藥有限公司生產，國藥準字H20057065）150 mg/m2靜脈注射，2 d后順鉑（齊魯制藥有限公司生產，國藥準字H37021358）30 mg/m2靜脈注射，配合常規利尿、止吐、水化等治療。觀察組患者在對照組基礎上加用益肺解毒湯治療，方藥組成：（生）黃芪、白花蛇舌草各30 g，黨參、（生）薏苡仁、茯苓各20 g，北沙參、麥冬、百合各15 g，黃精、蜂房、（炙）甘草各10 g；水煎取汁200 ml，分早晚兩次服用，1劑/d至化療結束。21 d為1個化療周期，兩組患者共治療4個化療周期。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效 分別于治療前后行胸部螺旋CT檢查，觀察兩組患者腫瘤病灶變化以評價臨床療效：治療后病灶消失或病灶周圍完全壞死，CT檢查未見強化灶和新生血管為完全緩解（CR）；治療后腫瘤病灶壞死51%～99%為部分緩解（PR）；治療后腫瘤病灶壞死≤50%為穩定（SD）；治療后CT檢查發現新的腫瘤病灶或腫瘤體積增大為進展（PD）。

1.4.2 免疫功能指標及血清轉化生長因子α（TGF-α）、轉化生長因子β1（TGF-β1）、血管內皮生長因子（VEGF）水平 分別于治療前后采集兩組患者清晨空腹外周靜脈血5 ml，3 000 r/min離心5 min（離心半徑15 cm），置于-70 ℃環境下保存待測，采用Facs Calibur型流式細胞儀（美國BD公司生產）測定CD3+細胞分數、CD4+細胞分數、CD8+細胞分數，并計算CD4+/CD8+細胞比值；采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清TGF-α、TGF-β1、VEGF水平。

1.4.3 生活質量 采用KPS評分、生活質量核心30問卷調查表（QLQ-C30）評分評價兩組患者治療前后生活質量，其中KPS評分包括患者能否正常活動、病情及生活自理能力等，滿分100分，評分越高表明生活質量越好；QLQ-C30評分包括身體功能、角色功能、情緒功能、認知功能、社會功能、總體健康6個維度，滿分100分，評分越高表明生活質量越好。1.4.4 生存情況 兩組患者均于治療結束后采用電話及門診復查等方式進行隨訪，至少隨訪2年，計算兩組患者隨訪6個月、1年及2年生存率。

1.4.5 毒副作用發生情況 參照《國際腫瘤化療藥物不良反應評價系統-通用不良反應術語標準4.0版》［9］，記錄兩組患者治療期間毒副作用發生情況，包括白細胞計數降低、血小板計數降低、血紅蛋白降低、肝功能損傷、胃腸道反應、周圍神經損傷等。

1.5 統計學方法 采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以（x ±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以相對數表示，采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（u=4.620，P＜0.05，見表2）。

表2 兩組患者臨床療效比較（例）Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 免疫功能指標 治療前兩組患者CD+細胞分數、CD+34細胞分數、CD8+細胞分數、CD4+/CD8+細胞比值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者CD3+細胞分數、CD4+細胞分數、CD4+/CD8+細胞比值高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），而兩組患者CD8+細胞分數比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表3）。

2.3 血清TGF-α、TGF-β1、VEGF水平 治療前兩組患者血清TGF-α、TGF-β1、VEGF水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清TGF-α、TGF-β1、VEGF水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

表3 兩組患者治療前后免疫功能指標比較（±s）Table 3 Comparison of index of immunologic function between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后免疫功能指標比較（±s）Table 3 Comparison of index of immunologic function between the two groups before and after treatment

注：與治療前比較，aP＜0.05

+細胞分數（%） CD4+細胞分數（%） CD8組別 例數 CD3+細胞分數（%） CD4+/CD8+細胞比值治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45 58.69±4.78 55.95±5.42 31.39±2.35 29.13±4.74 26.37±4.81 26.42±2.94 1.24±0.23 1.12±0.28觀察組 45 58.23±4.38 63.34±6.03a 31.14±2.71 35.41±3.98a 26.12±3.15 26.35±3.24 1.21±0.25 1.58±0.32a t值 0.476 6.114 0.468 6.806 0.292 0.107 0.592 7.257 P值 0.635 ＜0.001 0.641 ＜0.001 0.771 0.915 0.555 ＜0.001

2.4 KPS評分、QLQ-C30評分 治療前兩組患者KPS評分、QLQ-C30評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者KPS評分、QLQ-C30評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表5）。

表5 兩組患者治療前后KPS評分、QLQ-C30評分比較（±s，分）Table 5 Comparison of KPS score and QLQ-C30 score between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后KPS評分、QLQ-C30評分比較（±s，分）Table 5 Comparison of KPS score and QLQ-C30 score between the two groups before and after treatment

注：KPS=卡氏，QLQ-C30=生活質量核心30問卷調查表

組別 例數KPS評分 QLQ-C30評分治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45 70.96±7.41 73.38±8.11 38.55±4.24 44.98±3.88觀察組 45 71.44±6.81 79.14±3.21 38.72±5.11 51.81±6.33 t值 0.320 4.430 0.172 6.171 P值 0.750 ＜0.001 0.864 ＜0.001

2.5 生存率 兩組患者隨訪6個月生存率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；隨訪1年及2年觀察組患者生存率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表6）。

表6 兩組患者隨訪6個月、1年及2年生存率比較〔n（%）〕Table 6 Comparison of survival rate between the two groups 6 months，1 year and 2 years after follow-up

2.6 毒副作用發生情況 治療期間觀察組患者白細胞計數降低、血小板計數降低、血紅蛋白降低、肝功能損傷、胃腸道反應、周圍神經損傷發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表7）。

3 討論

中醫學理論認為，肺癌屬“胸痛”“痞癖”“肺積”“癥瘕”等范疇，與陰陽失調、正氣虛弱、邪毒侵入肺絡導致肺臟失調、肺部淤積日久形成腫塊密切相關，因此邪毒蘊肺、濁瘀凝聚是肺癌的主要病機［10-11］。肺癌患者辨證分型以氣陰兩虛型為主，加之手術、化療等進一步加重氣津損傷，因此肺癌的主要治則為益肺氣、養肺陰。益肺解毒湯方中（生）黃芪性味甘、微溫，歸脾、肺經，為補氣之良藥，具有補氣固表、利尿托毒功效，據《本草綱目》中記載“耆，長也。黃耆色黃，為補藥之長”；白花蛇舌草味甘苦寒，具有清熱解毒、消癰散結功效，現代藥理學研究表明，白花蛇舌草可增強機體免疫力及抗癌能力；黨參具有補中益氣、和胃生津功效；（生）薏苡仁具有健脾補肺、清熱利濕功效；茯苓具有利水滲濕、健脾寧心功效；北沙參具有養陰清肺、益胃生津功效，據《本草綱目》中記載，北沙參可“清肺火，治久咳肺痿”；麥冬具有潤肺清心、化痰生津功效，現代藥理學研究表明，麥冬具有抗疲勞、清除自由基、提高細胞免疫功能及抗癌等作用；百合具有養陰潤肺、清心安神功效；黃精具有壯筋骨、益精髓、補精氣功效；蜂房具有祛風止痛、溫腎助陽功效；（炙）甘草性中和，能補脾益氣、清熱解毒并調和諸藥。因此，益肺解毒湯具有益氣養陰、清熱解毒功效。

表7 兩組患者治療期間毒副作用發生情況〔n（%）〕Table 7 Incidence of toxic and side effects in the two groups during treatment

近年研究表明，惡性腫瘤的發生發展與機體免疫功能密切相關，晚期肺癌患者CD3+細胞分數、CD4+細胞分數明顯降低［12］，而化療雖可在一定程度上減輕腫瘤負荷、改善腫瘤所致免疫抑制，但也可導致骨髓抑制、影響機體免疫功能。本研究結果顯示，觀察組患者臨床療效優于對照組，治療后CD3+細胞分數、CD4+細胞分數及CD4+/CD8+細胞比值高于對照組，表明益肺解毒湯對晚期NSCLC患者TP化療方案有一定“增效”作用，可有效改善患者臨床療效、免疫功能。

自1971年JUDAH FOLKMAN首次提出腫瘤血管生成理論后，后續多項研究證實血管生長因子和調節因子參與腫瘤血管的生成，并與腫瘤細胞的增殖、分化、凋亡及免疫功能調節密切相關［13］。腫瘤生長初期缺乏新生血管，腫瘤細胞增殖與凋亡速度相當，腫瘤處于休眠狀態；當新生血管生成后，腫瘤組織內血液供應及代謝加快，腫瘤生長抑制作用解除，侵襲力及轉移能力明顯增強［14］。TGF-α可激活絡氨酸激酶并促進DNA合成，繼而誘導細胞癌變；TGF-β1可促進腫瘤血管生成并抑制免疫細胞合成，導致腫瘤細胞迅速生長；腫瘤細胞可分泌大量VEGF并直接作用于血管內皮細胞，誘導腫瘤血管新生，因此血清TGF-α、TGF-β1、VEGF水平可反映腫瘤生長及轉移情況［15］。本研究結果顯示，治療后觀察組患者血清TGF-α、TGF-β1、VEGF水平低于對照組，表明益肺解毒湯可抑制采用TP化療方案治療的晚期NSCLC患者腫瘤生長及轉移。本研究結果還顯示，治療后觀察組患者KPS評分、QLQ-C30評分高于對照組，隨訪1年及2年生存率高于對照組，且治療期間觀察組患者白細胞計數降低、血小板計數降低、血紅蛋白降低、肝功能損傷、胃腸道反應、周圍神經損傷發生率低于對照組，表明益肺解毒湯對晚期NSCLC患者TP化療方案有一定“減毒”作用，可有效提高患者生活質量和近期生存率，有利于減少毒副作用的發生。

表4 兩組患者治療前后血清TGF-α、TGF-β1、VEGF水平比較（±s，mg/L）Table 4 Comparison of serum levels of TGF-α，TGF-β1 and VEGF between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后血清TGF-α、TGF-β1、VEGF水平比較（±s，mg/L）Table 4 Comparison of serum levels of TGF-α，TGF-β1 and VEGF between the two groups before and after treatment

注：TGF-α=轉化生長因子α，TGF-β1=轉化生長因子β1，VEGF=血管內皮生長因子；與治療前比較，aP＜0.05

組別 例數 TGF-α TGF-β1 VEGF治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45 26.21±4.94 20.37±4.85a 13.51±2.35 10.62±2.87a 251.44±29.46 205.56±21.72a觀察組 45 26.42±5.23 15.24±3.74a 13.75±2.18 8.71±1.45a 249.81±23.33 182.27±19.33a t值 0.196 5.619 0.502 3.985 0.291 5.373 P 值 0.845 ＜0.001 0.617 ＜0.001 0.772 ＜0.001

綜上所述，益肺解毒湯對晚期NSCLC患者TP化療方案有一定增效減毒作用，可有效改善患者臨床療效、免疫功能，抑制腫瘤生長及轉移，提高患者生活質量和近期生存率，有利于減少毒副作用的發生，值得臨床推廣應用。