即刻灌注吉西他濱對非肌層浸潤性膀胱癌術后預后的影響

劉 安，張建斌

非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)又稱表淺性膀胱癌，目前主要手術方式是經尿道膀胱腫瘤電切術(TURBT)，但術后有較高的復發率，手術后12個月內有10%～70%的患者會復發，術后5年內有24%～84%的患者會復發[1]。有研究提示，規律的術后膀胱灌注化療可降低經尿道膀胱腫瘤電切術術后復發率，而吉西他濱可選擇性作用于膀胱癌細胞，有著彌散速度快、攝取迅速等特點，故于吡柔比星一同作為當前預防膀胱癌術后復發的理想藥物[2]。但關于NMIBC術后膀胱灌注化療治療時機的研究國內鮮有報道。因此，本研究選取病理檢查確診為NMIBC且行TURBT治療的患者進行研究，旨在分析不同時機灌注吉西他濱對NMIBC術后預后的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2014年3月—2016年4月延安市人民醫院收治的接受TURBT治療的NMIBC 124例。①納入標準：所選患者均經病理學檢查確診為NMIBC，無淋巴結及遠處轉移；患者及家屬均簽署有關知情同意書，并獲得本院倫理委員會的批準。②排除標準：合并其他惡性腫瘤或既往存在惡性腫瘤、血液及免疫系統疾病者；意識、精神障礙者；心肝肺等器官功能嚴重異常；灌注過程中出現嚴重的化學性膀胱炎，膀胱刺激癥狀不能耐受，血尿加重，不適宜繼續接受灌注者；妊娠或哺乳期婦女；對本次治療藥物存在過敏反應及藥物禁忌證者。按治療方式分為觀察組與對照組，每組62例。觀察組男41例，女21例，年齡43～78(66.09±7.36)歲；腫瘤直徑：<30 mm 44例，>30 mm 18例；腫瘤個數：單發48例，多發14例；NMIBC危險度：低危31例，中危16例，高危15例。對照組男42例，女20例，年齡42～76(66.26±7.27)歲；腫瘤直徑：<30 mm 45例，>30mm 17例；腫瘤個數：單發47例，多發15例；NMIBC危險度：低危32例，中危17例，高危13例。2組年齡、性別、腫瘤直徑、腫瘤個數及腫瘤危險度比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 所有患者均在TURBT術后開始接受吉西他濱(山東羅欣藥業集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H20123341，規格：0.2 g)膀胱灌注治療。觀察組在TURBT術畢即刻，待膀胱沖洗液色清后，將吉西他濱1000 mg從導尿管中注入膀胱，對照組術后1周開始將吉西他濱1000 mg從導尿管中注入膀胱。灌注前讓患者排盡尿液，取平臥位，常規會陰部消毒鋪巾后，將導尿管涂抹石蠟油后經尿道置入膀胱內，后經導尿管膀胱灌注，囑患者改變體位(左右側臥位、俯臥位、仰臥位)，保證藥液均勻分布于膀胱各處黏膜，膀胱內存留1 h。治療分為2個階段，分別為強化誘導和維持治療。強化誘導：1周1次，連續治療8周；維持治療：1個月1次，連續治療10個月，2個階段共治療12個月。

1.3觀察指標

1.3.1術后復發情況：所選患者于術后每3個月進行1次膀胱鏡的復查，隨訪2年。若患者在膀胱鏡檢查中發現有可疑病變，即可行病理活檢以明確有無腫瘤復發，操作者對復發例數進行統計記錄，并計算復發率。

1.3.2不良反應發生情況：觀察患者在膀胱灌注后有無尿頻、尿急、尿痛、血尿、發熱等不良反應情況。在患者出院后，可通過門診復查及電話隨訪進行調查，統計不良反應發生情況。

1.3.3滿意度：采用本院自行設計的滿意度調查表對所選患者進行問卷調查，該量表主要包括治療效果、服務態度、技術水平、疾病知識教育、治療指導5個項目，總分為100分，評價等級分為非常滿意、滿意、不滿意3個等級，其中>90分為非常滿意，70～90分為滿意，<70分為不滿意，滿意度=(非常滿意+滿意)/總例數×100%。

2 結果

2.1術后隨訪情況 觀察組術后隨訪時間為(13.63±4.27)月，對照組為(13.72±4.21)月。治療后，2組術后6個月復發率比較差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組術后1、2年復發率低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組非肌層浸潤性膀胱癌術后復發率比較[例(%)]

注：觀察組術后即刻膀胱灌注吉西他濱，對照組術后1周膀胱灌注吉西他濱；與對照組比較，aP<0.05

2.2不良反應發生情況 觀察組化療后血尿發生率高于對照組(P<0.01)；2組尿頻、尿急、尿痛和胃腸道反應、發熱的發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。2組不良反應發生情況均較輕微，經對癥治療或用藥時間延長后，均得到有效緩解。

表2 2組非肌層浸潤性膀胱癌治療后不良反應發生情況[例(%)]

注：觀察組術后即刻膀胱灌注吉西他濱，對照組術后1周膀胱灌注吉西他濱；與對照組比較，bP<0.01

2.3患者滿意度 觀察組治療后患者滿意度高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組非肌層浸潤性膀胱癌治療后患者滿意度比較情況[例(%)]

注：觀察組術后即刻膀胱灌注吉西他濱，對照組術后1周膀胱灌注吉西他濱；與對照組比較，aP<0.05

3 討論

在我國，膀胱腫瘤的發病率居于泌尿系腫瘤的首位，發生率占全身惡性腫瘤的0.032%。NMIBC是一類腫瘤侵犯黏膜和(或)黏膜下層，在上皮內未浸潤性生長，未形成浸潤性癌或內翻性乳頭狀瘤的膀胱癌[3-5]。有研究報道稱，NMIBC在膀胱癌中約占初發膀胱腫瘤的70%，包括膀胱癌Ta期、T1期及Tis期，所占比例分別為70%、20%、10%[6]。目前NMIBC的治療方式大多數是采用手術治療，TURBT是其首選術式，但術后極易復發[7-8]。有研究報道，NMIBC患者TURBT術后復發可能與腫瘤種植、原發腫瘤切除不完全以及新發腫瘤有關，且在復發的過程中，16%～25%的患者會伴有腫瘤惡性程度增加或浸潤性發展[9]。雖然NMIBC患者TURBT術后容易復發，但是聯合膀胱灌注治療，是目前被醫學界認可的NMIBC患者TURBT術后治療的新方向[10]。有研究證明，相對單純采用TURBT術治療NMIBC患者而言，TURBT術后聯合膀胱灌注治療可以降低術后復發率，但仍有約30%的患者會出現復發[11]。

目前的化療藥物灌注和免疫灌注是灌注治療的主要方式，其中膀胱灌注免疫治療的常用藥物是卡介苗，是由牛型結核桿菌的減毒株制備而成[12]。經過30余年的研究發現，卡介苗是目前臨床灌注治療高危NMIBC最有效的藥物，不僅能夠預防腫瘤的復發，還能抑制腫瘤的進展，但NMIBC患者在使用卡介苗進行灌注治療時，需要保證患者機體免疫系統正常，才能使臨床療效達到最理想的效果，否則不僅會急劇降低患者的臨床療效，還會造成不良反應的明顯增加，如尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激癥狀[13-15]。

為了取得最佳的灌注治療效果，臨床需要采用一種既能降低NMIBC術后復發率，又能降低不良反應發生率的膀胱灌注藥物。吉西他濱是一種新型嘧啶類抗代謝抗腫瘤藥物，具有抗腫瘤譜廣、作用機制獨特、抗腫瘤活性強等特點，最早應用于治療肺癌和胰腺癌[16]。近年來被大量單藥或與順鉑聯合應用于晚期膀胱癌的靜脈化療，并取得了較好療效，已成為晚期膀胱癌化療的一線藥物[17-18]。近期有臨床研究報道，將吉西他濱用作卡介苗治療失敗的高危膀胱癌術后膀胱局部灌洗的治療藥物，亦能有效降低腫瘤復發率，且不良反應發生率低[19]。但目前關于不同灌注時機對NMIBC術后復發率影響的研究較少。

本研究結果顯示，治療后，2組術后6個月的復發率比較差異無統計學意義，而術后1、2年觀察組復發率低于對照組，且觀察組患者滿意度高于對照組。提示兩種灌注方式的近期療效相似，但即刻灌注治療的遠期療效明顯優于術后1周灌注治療，可以有效提高患者治療滿意度。分析其原因可能是由于術后即刻灌注可以在第一時間殺死術中殘余腫瘤細胞，對NMIBC術后的第一個復發高峰可以進行有效預防。膀胱化療不僅可以有效抑制腫瘤細胞生長，同時也存在一定的毒副作用。本研究中，2組尿頻、尿急、尿痛和胃腸道反應、發熱發生率比較差異無統計學意義，觀察組血尿發生率高于對照組。分析其原因可能是因為術后即刻灌注治療可引起患者術后創面延期愈合等不良反應，從而增加血尿的發生率，因此對于NMIBC患者行TURBT術治療過程中有出現膀胱穿孔等嚴重并發癥者，應避免術后即刻行灌注治療。