2型糖尿病患者血清前蛋白轉化酶枯草溶菌素9與胰島素抵抗指數和C反應蛋白的相關性

郝 堯，張揚帆，胡 杰

隨著人們生活方式、飲食習慣的改變，糖尿病的發病率呈逐年上升的趨勢。糖尿病本身并無嚴重急性癥狀，但是其可造成機體多種靶器官損傷，引發相關并發癥[1-2]。近年肥胖及2型糖尿病(T2DM)被認為屬于低度慢性炎癥性疾病，而炎癥是胰島素抵抗發生的病理基礎[3]。前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(PCSK9)屬于前蛋白轉化酶家族成員，是一種神經凋亡調節轉化酶，主要在腎臟、小腸、肝臟等器官表達[4]。國外學者研究表明，PCSK9是一種多效能的酶類，與糖尿病患者的糖代謝及脂代謝具有一定關系，還與胰島素抵抗存在密切關系[5]。故本研究探究T2DM患者PCSK9水平與胰島素抵抗指數(HOMA-IR)和C反應蛋白(CRP)的相關性，旨在分析PCSK9在T2DM中的病理生理機制。現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 對2016年5月—2017年10月榆林市第二醫院就診的92例T2DM患者的臨床資料進行回顧性分析，并將其作為T2DM組。納入標準：所有患者均符合2010版《中國2型糖尿病防治指南》中關于T2DM診斷標準[6]；均能正常的溝通和交流。排除標準：伴有血液系統疾病或急性感染者；合并惡性腫瘤者；伴有嚴重肝腎功能障礙者。并選取同期90例體檢健康人群作為對照組。

1.2觀察指標 記錄2組的年齡、性別、腰圍、體重指數(BMI)、舒張壓(DBP)、收縮壓(SBP)，以及血清甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINs)、CRP和PCSK9水平。所有研究對象均于清晨空腹抽血，高速離心，放入冷藏室待測。生化指標采用BS-320全自動生化儀(深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司)進行檢測。血壓采用血壓計測量，CRP采用雙抗體夾心法檢測，PCSK9水平采用酶聯免疫吸附法檢測，FPG采用葡萄糖氧化酶法檢測，FINs采用放射免疫法檢測；并計算穩態模型下的HOMA-IR，HOMA-IR=FPG×FINs/22.2。

2 結果

2.1臨床資料比較 2組間年齡、性別、血清ALT和AST水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組間BMI、腰圍、DBP、SBP、FPG、FINs、TC、TG、HDL-C、LDL-C、PCSK9、HOMA-IR和CRP水平比較差異均有統計學意義(P<0.05，P<0.01)。見表1。

表1 兩組研究對象的臨床資料比較

注：對照組為體檢健康人群，T2DM組為2型糖尿病組；BMI為體重指數，DBP為舒張壓，SBP為收縮壓，TG為甘油三酯，TC為總膽固醇，LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇，ALT為丙氨酸轉氨酶，AST為天冬氨酸轉氨酶，FPG為空腹血糖，FINs為空腹胰島素，HOMA-IR為胰島素抵抗指數，CRP為C反應蛋白，PCSK9為前蛋白轉化酶枯草溶菌素9；與對照組比較，aP<0.05，bP<0.01

2.2相關性分析 T2DM患者血清PCSK9與FPG、FINs、TC、TG、LDL-C、HOMA-IR、CRP均呈正相關關系(P<0.05)，與年齡、性別、BMI、腰圍、DBP、SBP、HDL-C、ALT、AST無相關性(P>0.05)。見表2。

2.3T2DM患者血清PCSK9的影響因素分析 將上述臨床因素納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示LDL-C、FPG、HOMA-IR、CRP是T2DM患者血清PCSK9的影響因素(P<0.05)。見表3。

3 討論

T2DM患者多合并脂代謝異常，主要是由于胰島素抵抗或胰島素分泌不足所引起的LDL-C、TG及極低密度脂蛋白膽固醇的清除缺陷和產生過多[7-8]。近年來，繼載脂蛋白B及LDL-C受體之后，國外學者首次發現了一種新的與膽固醇代謝密切相關的調控蛋白PCSK9[9]。PCSK9屬于前蛋白轉化酶家族，是排名第9的成員，該基因定位于染色體1p32.3，長約12 kb，共12個外顯子，編碼含692個氨基酸殘基的蛋白質[10]。

表2 2型糖尿病患者血清前蛋白轉化酶枯草溶菌素9與其他各指標的相關性分析

血清PCSK9主要存在于肝臟中，近年來有學者發現，PCSK9 mRNA在小鼠胰島β細胞瘤細胞βTC-3和大鼠胰島β細胞瘤細胞RIN-m5F中均有表達[11]。國外研究報道，PCSK9 mRNA還表達在小鼠胰島上，不過PCSK9 mRNA是否在人體胰島上表達尚未報道[12]。以上研究結果均可提示PCSK9可能在糖尿病發生、發展過程中起著重要作用。既往研究報道，在T2DM患者和正常人群中PCSK9的表達均與FINs有關[13-14]。還有相關研究也證實PCSK9 mRNA表達可通過胰島素調節SREBP-1c進行上調[15-16]。在對T2DM患者行高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術后發現，與健康人群相比PCSK9水平無明顯差異，而國外一項研究對肥胖或非糖尿病超重的絕經女性行高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術后，結果顯示血清PCSK9水平有一定程度降低[17-18]。本研究結果顯示，2組間BMI、腰圍、DBP、SBP、FPG、FINs、TC、TG、HDL-C、LDL-C、PCSK9、HOMA-IR、CRP比較差異均有統計學意義，與周瑩等[19]研究結果相同。T2DM也屬于炎癥性疾病，故CRP等炎性因子水平異常增高。T2DM患者PCSK9水平增高可能和胰島素相關，具體機制還需進一步研究。

表3 T2DM患者血清前蛋白轉化酶枯草溶菌素9的影響因素Logistic回歸分析

注：T2DM為2型糖尿病，LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇，FPG為空腹血糖，HOMA-IR為胰島素抵抗指數，CRP為C反應蛋白

近年來研究發現，炎癥在T2DM的發生、發展過程中起著關鍵作用，也是引起胰島素抵抗的主要原因之一[20-21]。炎癥可對胰島素受體底物1的酪氨酸磷酸化產生抑制作用，進而阻止胰島素的信號傳導，最終發生胰島素抵抗[22]。另一方面，炎癥還可對胰島素受體底物2產生抑制作用，促進β細胞凋亡，可使其數量降低，故可損傷β細胞分泌功能[23]。CRP是反映炎癥的靈敏性指標，其水平可隨炎癥程度的增加而增加[24]。在既往心絞痛等疾病研究中發現，PCSK9表達和CRP、中性粒細胞、白細胞等多種炎性因子存在密切關系[25]。本研究結果發現，血清PCSK9與FPG、FINs、TC、TG、LDL-C、HOMA-IR、CRP均呈正相關關系，也與既往郭雯等[26]研究結果相符，血清PCSK9和T2DM患者血糖、血脂、炎性因子、HOMA-IR存在密切相關性，提示可通過降低T2DM患者血清PCSK9表達改善胰島素抵抗和炎性反應程度[27]。既往臨床研究多是探討T2DM患者PCSK9水平和糖脂代謝相關性，關于T2DM患者PCSK9水平與HOMA-IR、CRP相關性的研究報道少見。本研究結果顯示，LDL-C、FPG、HOMA-IR、CRP是T2DM患者血清PCSK9的影響因素，進一步表明血清PCSK9與T2DM患者的HOMA-IR、CRP存在密切相關性。

綜上所述，T2DM患者血清PCSK9水平異常升高，且與LDL-C、FPG、HOMA-IR、CRP有密切關系，提示血清PCSK9可能參與了T2DM的發生、發展，可為T2DM的診治提供參考。