多索茶堿聯合異丙托溴銨霧化吸入治療支氣管哮喘急性發作療效及對肺功能和Th1/Th2型細胞因子的影響

辛 月

近年來，我國呼吸道疾病患者逐漸增多，其中支氣管哮喘為其中常見發病類型[1-2]。相關數據報道，因外界環境及遺傳因素所致近年我國支氣管哮喘的發病率呈逐漸升高趨勢[3]。根據以往相關臨床研究可知，支氣管哮喘是在多種細胞和細胞組分共同參與下導致的一種氣道慢性炎癥性疾病，其發病可分為急性發作期和穩定期，其中臨床多見于急性發作期[4-5]。大量病例資料顯示，支氣管哮喘患者在急性發作期以喘息、咳嗽及呼吸困難等為主要臨床表現，或有部分患者在原先呼吸道慢性炎癥基礎上進一步加重，嚴重者可導致窒息危及患者生命安全[6-7]，故在支氣管哮喘急性發作期予以顯效速度快以及效果佳的治療是目前臨床的研究熱點[8]。以往研究報道，在支氣管哮喘急性發作期予以霧化吸入異丙托溴銨具有一定臨床療效[9]，但隨著應用時間延長及霧化吸入藥物種類增加，單用異丙托溴銨霧化吸入治療急性發作的支氣管哮喘臨床療效逐漸降低[10]。隨著藥理學研究的不斷深入，有學者提出，在霧化吸入異丙托溴銨的同時予以聯合支氣管擴張劑其臨床效果更佳，但具體藥物尚未明確報道[11-12]。本研究回顧性分析106例支氣管哮喘急性發作患者的臨床資料，旨在探討多索茶堿聯合異丙托溴銨霧化吸入治療支氣管哮喘急性發作療效及對肺功能和Th1/Th2型細胞因子的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取我院2014年1月—2017年1月收治的支氣管哮喘急性發作106例，男58例，女48例，年齡18～75(50.26±10.26)歲，病程1～28(12.02±5.26)年。①納入標準：所有患者均符合《支氣管哮喘防治指南》中支氣管哮喘明確診斷標準[13]；所有患者均處于支氣管哮喘急性發作期；入院1周前未應用支氣管擴張劑等治療；本研究經醫院倫理委員會批準；所有患者及家屬均知曉該研究自愿參與并簽署知情同意書。②排除標準：伴有原發性心、肝、肺及腦等系統疾病者；存在惡性腫瘤者；存在其他呼吸系統疾病者：對所用藥物或其成分過敏者；臨床資料不完整者。按治療方法分為觀察組56例和對照組50例。2組性別、年齡、病程、體質量指數及文化程度比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組支氣管哮喘急性發作臨床資料比較

注:對照組給予霧化吸入異丙托溴銨，觀察組在對照組基礎上給予多索茶堿

1.2方法 2組均予以支氣管哮喘急性發作期止咳、化痰及吸氧等對癥治療，對照組在此基礎上予以異丙托溴銨(Boehringer Ingelheim Pharma Gmb H&Co.KG，批準文號：國藥準字J20130135，規格：2.5 ml/支)2.5 ml霧化吸入，3～4/d，吸藥后所有患者均清漱口腔。觀察組在對照組基礎上予以多索茶堿(浙江北生藥業漢生制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20040617)200 mg靜脈滴注，2/d。所有患者在治療過程中均避免與變應原接觸并避免強烈呼吸道刺激，2組均治療2周。

1.3觀察指標 治療結束后均行血氣分析、相關肺功能、Th1型細胞因子[白介素-2(IL-2)、γ-干擾素(IFN-γ)]、Th2[白介素-5(IL-5)、白介素-13(IL-13)]水平的檢測，記錄相關臨床癥狀消失時間,評價臨床療效。根據臨床資料中的檢測及評定結果比較2組第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in the first second， FEV1)、FEV1占預計值的百分比(FEV1/FVC)、晨間測定最大呼氣峰值流速(peak expiratory flow am， PEFam)及晚間測定最大呼氣峰值流速(peak expiratory flow pm， PEFpm)情況，咳嗽、喘息改善所需時間、哮鳴音及濕啰音消失所需時間及臨床療效，并記錄2組在治療過程中不良反應的發生情況。

1.4檢測方法 肺功能檢測使用英國產Microloop-Ⅱ型微型醫用肺功能儀檢測FEV1、FEV1/FVC、PEFam和PEFpm值[14]。Th1/Th2型細胞因子檢測方法：所有患者在檢測當日清晨于空腹狀態下抽取靜脈血5 ml，通過3000 r/min離心10 min分離血清，并將其置于-70℃的冰箱中儲存以待檢測，通過酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測IL-2、IFN-γ、IL-5和IL-13的水平[15]。

1.5療效判定標準 根據支氣管哮喘臨床治療標準[16]判定療效。顯效：患者咳嗽、喘息及呼吸困難等不適臨床癥狀均完全消失，肺部聽診均未聞及喘鳴聲和細濕啰音；有效：患者咳嗽、喘息及呼吸困難等不適臨床癥狀較前明顯緩解，肺部聽診可聞及輕微喘鳴聲和細濕啰音；無效：患者咳嗽、喘息及呼吸困難等不適臨床癥狀較前未見任何改變，且肺部聽診可聞及明顯喘鳴聲和細濕啰音。臨床總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

2 結果

2.1臨床癥狀改善所需時間 觀察組咳嗽、喘息改善時間及哮鳴音和濕啰音消失時間短于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 2組支氣管哮喘急性發作臨床癥狀改善或消失時間比較

注:對照組給予霧化吸入異丙托溴銨，觀察組在對照組基礎上給予多索茶堿；與對照組比較，bP<0.01

2.2治療前后肺功能 2組治療前FEV1、FEV1/FVC、PEFam和PEFpm值比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后2組上述指標較治療前升高，且觀察組高于對照組(P<0.05,P<0.01)。見表3。

表3 2組支氣管哮喘急性發作治療前后肺功能比較

注：對照組給予霧化吸入異丙托溴銨，觀察組在對照組基礎上給予多索茶堿；FEV1為第1秒用力呼氣量，FEV1/FVC為FEV1占預計值的百分比，PEFam為晨間測定最大呼氣峰值流速，PEFpm為晚間測定最大呼氣峰值流速；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.01

2.3治療前后Th1/Th2型細胞因子水平 2組治療前IL-2、IFN-γ、IL-5和IL-13水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后2組IL-2、IFN-γ水平較治療前升高，且觀察組高于對照組(P<0.05,P>0.01);治療后2組IL-5和IL-13水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05,P<0.01)。見表4。

表4 2組支氣管哮喘急性發作治療前后Th1/Th2型細胞因子水平比較

注：對照組給予霧化吸入異丙托溴銨，觀察組在對照組基礎上給予多索茶堿；與治療前比較,aP<0.05；與對照組比較，bP<0.01

2.4臨床療效 觀察組臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

2.5不良反應 觀察組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表6。

表5 2組支氣管哮喘急性發作臨床療效比較[例(%)]

注：對照組給予霧化吸入異丙托溴銨，觀察組在對照組基礎上給予多索茶堿；與對照組比較,aP<0.05

表6 2組支氣管哮喘急性發作不良反應發生率比較[例(%)]

注：對照組給予霧化吸入異丙托溴銨，觀察組在對照組基礎上給予多索茶堿；與對照組比較,aP<0.05

3 討論

支氣管哮喘是目前臨床較常見的呼吸系統疾病，氣道高反應性和可逆性氣流受限為其最主要的臨床特點[17]，反復發作的胸悶、氣急及呼吸困難不適等為其典型臨床表現，尤其是對于急性發作期的支氣管哮喘患者來說，上述癥狀均可顯著加重[18-19]。曾有研究顯示，支氣管哮喘的發病與呼吸系統的變態反應和呼吸道重構及其相互作用有著密不可分的關系，故改善患者機體相關變態反應和呼吸道重構是治療支氣管哮喘的關鍵措施[20-21]。

以往臨床研究報道，霧化吸入異丙托溴銨對呼吸道阻塞性疾病有關的可逆性支氣管痙攣具有一定治療效果[22]，該氣霧劑中所包含的溴化異丙托品和沙丁胺醇均對支氣管具有一定的擴張作用，從而對肺功能等可起到一定的改善作用[23]。本研究結果顯示，觀察組治療后肺功能較治療前均明顯改善，符合既往研究結果[24]。本研究結果還顯示，觀察組相關臨床癥狀改善和消失所需時間較對照組短，治療后肺功能較對照組改善明顯，IL-2水平較對照組升高，IL-13水平較對照組降低，提示霧化吸入異丙托溴銨加用多索茶堿治療急性發作期支氣管哮喘其臨床價值更顯著。多索茶堿屬于甲基黃嘌呤的衍生物,為支氣管擴張劑的一種，可抑制平滑肌細胞內應激物，從而起到松弛支氣管平滑肌的作用，進而緩解相關臨床癥狀[25-26]。本研究結果還顯示，觀察組治療后IL-2、IFN-γ均高于治療前，IL-5和IL-13水平低于治療前，提示IL-2、IFN-γ、IL-5和IL-13水平與支氣管哮喘疾病的發生和進展有著一定的聯系。根據既往生化學研究可知，IL-2和IFN-γ屬于Th1型細胞因子，其在遲發型超敏反應、清除胞內寄生蟲、病毒等的細胞免疫反應中均扮演著重要的角色，而支氣管哮喘患者其機體大部分存在超敏等變態反應[27-28]。IL-5和IL-13屬于Th2型細胞因子，其主要參與體液免疫應答，可通過促進B細胞增殖、分化和合成免疫球蛋白E等形式發揮作用[29]。有文獻報道，哮喘屬于一類變態反應性疾病，在該類患者中Th2型細胞及其分泌的細胞因子水平均可呈現上升趨勢[30]，且有資料證實，嗜酸性粒細胞是直接導致哮喘發展和急性發作的重要因子[31]。IL-5具有激活嗜酸性粒細胞反應的作用，且可誘導嗜酸性粒細胞生成，從而加重哮喘臨床癥狀，故降低IL-5表達水平可減少嗜酸性粒細胞含量，從而緩解癥狀[32-33]。而IFN-γ具有免疫調節作用，其對嗜酸性粒細胞對氣道的浸潤有抑制效果，且對受損肺泡上皮具有一定的修復作用，故提高IFN-γ的水平可改善患者的臨床癥狀[34-35]。本研究結果顯示，觀察組IFN-γ水平高于對照組，IL-5低于對照組，進一步證實霧化吸入異丙托溴銨加用多索茶堿治療急性發作期支氣管哮喘的可行性。本研究結果還顯示，觀察組不良反應發生率低于對照組，考慮原因可能為在多索茶堿治療過程中其可明顯降低呼吸道高反應性，緩解呼吸道痙攣，進而改善患者癥狀，提高生活質量，且因多索茶堿作用較溫和，在使用過程中對心臟刺激較小，進而降低了相關心臟事件發生率。提示霧化吸入異丙托溴銨加用多索茶堿治療急性發作期支氣管哮喘安全性較高。

綜上所述，多索茶堿聯合異丙托溴銨霧化吸入可明顯改善急性發作期支氣管哮喘患者的臨床癥狀，提高IL-2、IFN-γ水平,降低IL-5和IL-13水平，具有顯著的臨床療效和安全性。但本研究所選樣本含量過小及研究時間過短，對于多索茶堿聯合異丙托溴銨霧化吸入治療支氣管哮喘的長期療效尚未明確，可加大樣本量和延長研究時間進一步深入研究。