男性乳腺癌4例臨床病理學特征分析

王志敢，張娜，趙艷，劉愛鳳

（長沙市中心醫(yī)院病理科，湖南 長沙 410004）

男性乳腺癌（MBCs）少見，占所有乳腺癌比例1.0%以下[1]，僅有少量大宗病例的研究[2-4]。其臨床病理學特征與女性乳腺癌（female breast cancer,FBC）存在差異。MBCs好發(fā)于老年男性乳暈區(qū)，ER、PR陽性率較高，分子分型多為Luminal A和Luminal B型，預后較差。本文回顧性分析4例MBC的臨床病理資料，結合相關文獻并歸納與總結，以加深認識，提高其診治水平。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2014年4月～2017年5月長沙市中心醫(yī)院病理科診治的具備完整臨床病理資料的MBCs 4例。發(fā)病年齡55～85歲，平均70.5歲，病程2個月～8年；均表現(xiàn)為單側乳腺乳暈區(qū)無痛性腫塊，無乳頭凹陷或溢液，邊界清或欠清。其中左乳3例，右乳1例。3例合并糖尿病。彩超提示乳暈區(qū)非均質腫塊。臨床診斷有“男性乳腺發(fā)育癥，纖維腺瘤或乳腺炎”，僅2例術前疑為乳腺癌。4例均送術中快速冰凍切片檢查，明確為MBC后，改術式為患側乳房單純切除或改良根治術，見表1。

表1 4例MBC臨床病理資料Table 1 Clinical and pathological data of 4 cases of MBC

1.2 方法 乳腺腫塊活檢標本及手術大標本均經(jīng)10%的中性福爾馬林固定，石蠟包埋，4μm厚組織切片，HE染色，光鏡觀察。免疫組化染色采用SP法，操作步驟按抗體說明書進行，并設陽性對照或內對照。一抗包括ER、PR、HER-2、E-cadherin、P120、GATA-3、CK5/6、P63等。所用抗體及試劑均由福州邁新生物技術有限公司提供。所有切片均經(jīng)過2位高級職稱病理醫(yī)師分別閱片診斷，并按照WHO乳腺及女性生殖器官腫瘤病理學和遺傳學分類標準（2012年），乳腺癌組織學分級按Elston和Elli分級系統(tǒng)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級，分子分型標準按St.Gallen共識（2013）[5]。一抗陽性分別定位于瘤細胞胞質、胞核或胞膜。

2 結果

2.1 眼觀 術中冰凍活檢標本：乳腺腫塊最大徑2.0 cm～3.0 cm不等，灰白色，邊界清或不清，質地偏硬（見圖1）。病例1，乳腺腫塊旁見一直徑5.0 cm的囊腫，并送前哨淋巴結（SLB）活檢；病例3，乳腺腫塊伴有直徑2.0 cm囊腫，局部膿液樣；病例4乳腺腫塊界清，切面粘凍狀。單純乳房切除或改良根治術標本大小9.0cm×7.0cm×7.0cm至16.0cm×11.0cm×1.3 cm。腋窩淋巴結 4～16枚不等，最大徑 0.5～1.5 cm。

2.2 鏡檢 例1、2上皮樣腫瘤細胞中至重度異型，呈巢狀、梁索狀或腺樣排列（見圖2），于乳腺實質內呈不規(guī)則浸潤性生長，瘤細胞質粉染或嗜雙色性，胞核橢圓形，染色質均勻細顆粒狀，核仁一至多個，核分裂像易見（見圖3），可見DCIS改變。其中例1 DCIS呈囊腔樣，腔緣見腫瘤細胞頂漿分泌，并見粉刺樣壞死（見圖4）。例2腫瘤腺體形成少，異型性更大，可見多處神經(jīng)及脂肪組織侵犯（見圖5）。例3見篩狀結構及粉刺樣壞死，未見浸潤（見圖6），合并慢性化膿性炎。例4，低倍鏡下腫瘤邊界清，但無包膜，間質中黏液湖形成，瘤細胞漂其中，呈不規(guī)則巢狀、腺樣排列（見圖7），巢中央瘤細胞質豐富、淺染，泡狀核，有核仁，瘤巢周邊瘤細胞質/核深染，結構欠清退變樣。

2.3 免疫表型 所有病例腫瘤細胞均彌漫強表達ER、E-cadherin（見圖 8、9）、P120（胞膜）、GATA-3（見圖 10）、CK34βE12（3/4例陽性，黏液腺癌陰性）和PR（DCIS陰性），ki-67核增殖指數(shù)6%～40%不等，CK5/6均為陰性；HER-2為（0）～（+）；例1乳腺癌組織 P53（+），GCDFP-15、S-100陰性，例2 mammaglobin灶區(qū)陽性，例3 CK7、CK18陽性，P53弱陽性，DCIS周圍肌上皮P63不連續(xù)陽性，例4黏液腺癌組織P53弱陽性，MUC2部分+，mammaglobin、CK7、CK20均陰性。

圖1 MBC眼觀，乳暈區(qū)灰白色腫塊，邊界不清Figure 1 Agray-white mass in the areola area with unclear boundaries

圖2 癌細胞中至重度異型，呈巢狀、梁索狀或腺樣排列Figure 2 Nest-like,funicular,or glandular arrangement of cancer cells to severe atypia

圖3 癌細胞質粉染或嗜雙色性，橢圓形核，核仁一至多個，核分裂像易見Figure 3 Polychromic or bicolor cancer cells,one or more oval nuclei,nucleoli,Images of nuclear fission are easy to see

圖4 DCIS呈囊腔樣，腔緣腫瘤細胞頂漿分泌，見粉刺樣壞死Figure 4 DCIS is cystic and lumen like,and the apocrine secretion of tumor cells along the lumen shows acne-like necrosis

圖5 腫瘤細胞侵犯脂肪組織Figure 5 Tumor cells invading adipose tissue

圖6 DCIS呈篩狀結構及粉刺樣壞死Figure 6 Shows the cribriform structure and acne-like necrosis of DCIS

圖7 腫瘤邊界清，瘤細胞漂浮于黏液湖中，呈不規(guī)則巢狀、腺樣排列Figure 7 Clear tumor boundary,tumor cells floating in mucous lake,Irregular nest-like,glandular arrangement

圖8 瘤細胞核ER陽性表達Figure 8 Positive expression of ER in tumor nucleus

圖9 瘤細胞膜E-cadherin陽性Figure 9 Positive e-cadherin of tumor cell membrane

圖10 瘤細胞核GATA3陽性Figure 10 Tumor nucleus GATA3 positive

2.4 病理診斷 4例均為MBC，其中IDCⅡ、Ⅲ級各1例，粉刺型DCIS（中級別）伴有化膿性炎1例，黏液腺癌1例（見表1）。3例浸潤癌所送檢患側腋窩淋巴結4～16粒，均未見癌轉移。

2.5 隨訪 調閱患者電子病歷和電話聯(lián)系獲得隨訪資料，隨訪時間2～33個月，病例4化療兩療程[多西他賽（吉魯制藥，國藥準字H20031244）+環(huán)磷酰胺（江蘇盛迪醫(yī)藥，國藥準字H32020857）]，例3術后堅持口服他莫昔芬（揚子江藥業(yè)，國藥準字H32021472），余病例術后未行放化療，均無復發(fā)或轉移。3例無瘤生存。例1于確診后33個月后死于“肺性腦病”。

3 討論

乳腺癌并非女性的“專利”，也可發(fā)生MBCs。MBCs發(fā)生率占所有乳腺癌比例小于1%，近來其發(fā)病呈上升趨勢[6]。國外報道MBC發(fā)病中位年齡為65～67歲，國內50～60歲，比FBC平均晚5～10年，且發(fā)病年齡頻數(shù)分布不呈雙峰發(fā)病特點[2]。本組4例MBC占本院同期所有乳腺癌（IDC 217例，ILC 2例，黏液腺癌3例，DCIS 9例）的1.7%。其平均發(fā)病年齡70.5歲，較年長于文獻報道，可能與研究的病例數(shù)偏少有關。

3.1 MBC病因 包括：①雌/孕激素平衡異常（雄激素缺乏、雌激素分泌過多）是已知危險因素。睪丸功能減退，先天性腹股溝疝，睪丸切除術，睪丸炎、隱睪及Klinefelter（先天性睪丸發(fā)育不全）綜合征等均可增加MBC的發(fā)病風險[7]。②基因突變與遺傳。MBC患者中BRCA2基因有較高突變，約4～14%；而BRCA1僅有4%發(fā)生突變[8]。其他基因突變有PIK3CA、GATA3、FLG和PLEC。家族中多個親屬（男或女性）有乳腺癌、卵巢癌、直腸癌、膀胱癌以及胰腺癌病史，或雙側乳腺癌史均可增加MBC發(fā)病風險。③反復放射線暴露、飲酒、肝病、肥胖、乳房肥大或創(chuàng)傷、乳頭溢液等均與MBC相關。糖尿病患者發(fā)生MBC的危險度增加[7]，原因為胰島素是人類乳腺癌細胞的生長因子。本文3例合并糖尿病，與文獻報道相符。

3.2 臨床特征 FBC好發(fā)于乳房外上象限，而MBC以乳暈區(qū)多見[9]，易誤診為乳房異常發(fā)育。對于50歲以上男性出現(xiàn)單/雙側乳房無痛性腫塊，伴有乳頭內陷、溢液，腫塊與皮膚粘連或破潰，或有腋下淋巴結腫大，應高度懷疑MBC。闞秀等[10]發(fā)現(xiàn)MBC多為單側乳腺腫塊，以左側多發(fā)。臨床輔助檢查一般首選鉬靶、B超和MRI，配合乳腺腫塊粗針穿刺或術中冰凍切片檢查可確診。本組4例MBCs，均以老年男性單側乳暈區(qū)或乳頭后方腫塊就診，其中左乳3例，右乳1例，左乳好發(fā)，與文獻報道相符。

3.3 病理學特征

3.3.1 組織學分型 MBC與FBC具有相似的組織病理學特征。IDC-NOS最常見，約占85%～90%[11]，根據(jù)腺腔形成的多少、核分裂數(shù)目、核的多形性與異型性IDC可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級，與DCIS多有移行。小葉癌在MBC中比例不足1%[10，12]，小葉原位癌亦少見，原因為男性乳腺組織缺乏小葉結構。來自多個研究中心1 984例MBCs[3]顯示：IDC占81%，Ⅱ級多見，且ER、PR高表達，分子分型多為Luminal A型。小葉癌其次，還包括篩狀癌，乳頭狀癌，導管內乳頭狀癌、微乳頭狀癌、黏液腺癌和導管內癌，腺樣囊性癌、炎性乳癌和Paget病均有報道。與女性相比，男性乳腺導管與乳頭間距離較短，易早期侵及大導管和乳頭，男性乳腺Paget病更常見。本組MBC浸潤性癌共3例（IDC 2例，黏液腺癌1例），未發(fā)現(xiàn)小葉癌及Paget病。

MBC中DCIS發(fā)生率約為10%。根據(jù)瘤細胞核級別、壞死和排列極向性DCIS分低、中、高三級。其組織學構型有粉刺型、篩狀型、乳頭狀型、微乳頭型、實體型等。這些分型和分級的存在，提示DCIS是一種高度異質性病變。本組4例MBCs中DCIS僅1例，占25%。

乳腺黏液腺癌的同義語包括黏液癌、膠樣癌等。MBC中黏液腺癌極為罕見，其準確發(fā)生率仍不十分清楚。表現(xiàn)為可推動的乳腺包塊，軟至中等硬度，切面凝膠/膠凍狀，邊界清楚，但缺乏真包膜。腫瘤細胞團巢漂浮于細胞外黏液湖中。因腫瘤成分的不同分為單純型和混合型（混合部分有多少不等的另一種浸潤癌，多為IDC）。細胞外黏液占整個腫瘤組織的50%以上，有纖維組織分隔。瘤細胞簇可呈實性片狀、巢狀、梁索狀、篩狀、腺管或微乳頭狀，偶見含纖維血管軸心的乳頭狀結構。癌細胞較小，圓形或多角形，胞界不清，具少量嗜酸性胞質。核圓形或橢圓形，染色深或泡狀，通常低級別核，核分裂象少。

3.3.2 免疫表型、分子分型 GCDFP-15對診斷乳腺癌較特異，乳球蛋白（mammaglobin）較敏感。乳腺癌表達多種細胞角蛋白如 CK7、8、18、19和 CAM5.2。部分表達 CK5/6和34βE12[10]。CK5/6在UDH、ADH和DCIS中的表達特點分別為強陽性拼花樣、可弱陽性、通常陰性（三者陽性強度逐漸減弱直至消失），有較好的鑒別意義。劉新麗等[2]研究135例MBC和377例FBC發(fā)現(xiàn)前者ER、PR陽性率分別為83.7%、77.0%，明顯高于FBC（P＜0.05）。黏液癌主要表達MUC2（為凝膠形成黏液，可作為腫瘤細胞播散的屏障，使黏液癌具有惰性特征）和MUC6型黏液，而MUC1低表達[13]。HER-2、P53和EGFR表達率低或呈陰性。病例4無論從肉眼、組織學形態(tài)及免疫表型上均符合黏液腺癌。

鋅指結構轉錄因子3（GATA-3）在正常乳腺組織中有調節(jié)和促進分化作用，可通過不同信號通路影響乳腺癌上皮間質轉化（EMT），與ERα同時高表達于Luminal型乳腺癌細胞，GATA-3能正性調控ERα，并通過多種機制抑制乳腺癌轉移[14]，在調節(jié)細胞遺傳分化方面有望成為抑癌新藥。GATA-3能較特異地表達于ER陽性相關FBC[15-16]（82.3%～96.6%），并且GATA-3陽性乳腺癌中82.1%的組織學為Ⅰ或Ⅱ級，而GATA-3陰性患者中75.9%的為三陰乳腺癌，提示GATA-3表達與ER、PR狀態(tài)呈正相關，與淋巴結轉移呈負相關，與預后相關。并發(fā)現(xiàn)GATA-3較少表達于MBC，與ER/PR表達或遠處轉移沒有很好的相關性（陽性率為31.6%，6/19例）。本文4例MBC中GATA-3均為強陽性表達，且與ER、PR陽性表達呈正相關，與上述研究結論有所不同。筆者認為在MBC中GATA-3的表達較特異，不同組織學類型（IDC、DCIS和黏液癌）乳腺癌，均有彌漫強陽性表達。不同解剖部位男性腺癌不能確定其來源時，GATA-3聯(lián)合ER、PR、GCDFP-15、mammaglobin將有助于確定為MBC。

使用ER、PR、HER-2、CK5/6、EGFR和ki-67六種抗體組合，對乳腺癌進行分子分型（Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達型和基底細胞樣型等）僅限于IDC-NST[17]。DCIS和黏液腺癌一般不參與該分子分型。MBC以Luminal A型和Luminal B型多見[2，18]，且比例高于FBC。HER-2/neu過表達低于FBC。本組MBC 2例被分為Luminal A型，HER-2為（0）～（+），無HER-2過表達型。

3.3 鑒別診斷 MBC需與好發(fā)于乳暈、乳頭部的病變及腫瘤鑒別：①乳頭腺瘤，為乳頭部集合管局限增生病變。男性少見，可有乳頭溢液、糜爛、結痂，類似paget病。形態(tài)復雜，可呈腺病、乳頭狀瘤病、旺熾性增生或硬化假浸潤性生長，增生腺管有腺/肌上皮兩層細胞，可有鱗化、大汗腺化生，或混雜炎細胞浸潤及肉芽腫形成。②乳頭汗管瘤樣腫瘤，為良性腫瘤。中年女性多發(fā)，可觸及乳暈下硬結。形態(tài)學為小汗腺管或實性細胞條索，局限性浸潤性生長，可侵及乳腺實質、平滑肌束和神經(jīng)，小腺管常呈蝌蚪狀或逗點狀，可有2層或多層細胞，缺乏肌上皮層，瘤細胞基底細胞樣，胞核小，核分裂罕見?？梢姀V泛鱗化及角化囊腫?；准毎麡擞?4βE12、CK5/6和CK14等常陽性，P63外層細胞陽性。③乳腺轉移性腺癌，缺乏乳腺原位癌成分，結合他處有占位病變和器官相關特異性標記可確定原發(fā)部位。④DCIS要與不典型導管上皮增生（ADH）及DCIS伴有早期浸潤癌相鑒別。ADH是一種腫瘤性導管內病變，單形性低級別核的導管型細胞為特征，多為顯微鏡下微小病變，Tavassoli主張病變僅累及單個部分管腔或多個小管腔，但其合計橫切面的直徑＜2 mm者為ADH，＞2 mm者為低核級DCIS。DCIS伴早期浸潤的診斷難點在于浸潤部分病變微小，需要廣泛和充分取材、多切片，必要時對懷疑早浸部分進行SMA、P63等免疫組化標記，確定肌上皮缺失而確診。

3.4 治療及預后 手術特別是乳腺癌改良根治術為MBC的治療首選。對于OS和無病生存率而言，保乳術與改良根治術相比差異無統(tǒng)計學意義[19]。ER、PR陽性患者，內分泌激素治療有效，少部分病例HER-2過表達，可行herceptin靶向治療。多變量分析發(fā)現(xiàn)，MBC中AR的表達與較好的臨床結局相關，AR阻斷劑的研發(fā)或許成為MBC的治療新方向。

MBC預后主要與組織學分級和臨床分期有關。男性乳房體積小，乳腺更貼近胸壁，乳頭、乳暈下有豐富的淋巴管，更容易發(fā)生癌轉移、擴散。MBC總的生存率較FBC為低，5年生存率＜50%，預后差[10]。Lundgren等[20]研究表明，ER陽性MBC對他莫昔芬治療的反應不同于FBC，并不能預示MBC預后較好。腫瘤大小、脈管侵犯，切緣和淋巴結轉移狀態(tài)均與預后有關。雙側、多發(fā)性病例易發(fā)生轉移。Kornegoor等[21]認為，MBC中bcl-2的表達與預后無關，而P53、HER-2過表達與預后差相關。本組4例MBC中3例未接受放化療（僅黏液腺癌病例接受化療2療程），均無復發(fā)或轉移。病例1于確診后33個月死于肺性腦病。預后較好的原因為DCIS及黏液腺癌屬于非侵襲性或低度惡性，另2例單側乳腺IDC最大徑均在2 cm左右，且未發(fā)現(xiàn)SLB及腋窩淋巴結轉移（臨床分期早）。

綜上所述，MBC發(fā)生率低，其臨床病理學特征部分與FBC相似，但諸多方面存在差異。當發(fā)現(xiàn)老年男性乳腺乳暈區(qū)無痛性腫塊時，要高度懷疑本病，盡早手術病理學檢查可確診。MBC中GATA-3的表達較特異，且與ER、PR陽性表達呈正相關，淋巴結轉移率低，預后好。