CYP2C9和VKORC1基因多態性指導臨床華法林初始抗凝的研究

黃振勇 毛振敏 肖誠胤 陳素敏 陳清群 蔡凱 李介華

華法林是抗凝劑的一種, 屬于香豆素類, 該藥的起效時間短、作用持久, 常用來預防和治療血栓栓塞性、心肌梗死等疾病, 其治療效果良好, 但是由于患者個體存在差異, 造成華法林所用劑量無法準確控制, 劑量太小, 則患者病情無法有效控制, 劑量太大, 又會引起抗凝過度甚至是出血的情況發生。因此, 該藥的正確應用成為了一大難題［1］。為了探討CYP2C9和VKORC1基因多態性指導臨床華法林初始抗凝的效果, 本院特此選取初次服用華法林的患者進行研究分析, 現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院在2016年1～12月收治因疾病而初次服用華法林的患者48例, 按照隨機分配原則分為對照組和研究組, 各 24例。其中, 對照組男 13例, 女 11例 ；年齡24～75歲, 平均年齡 (46.5±9.6)歲 ；病程最長 42個月 , 最短12個月, 平均病程(25.6±6.2)個月。研究組男10例, 女14例 ；年齡 26～75歲 , 平均年齡 (47.1±9.4)歲；病程最長41個月, 最短12個月, 平均病程(26.1±4.1)個月。兩組患者一般資料比較, 差異無統計學意義(P＞0.05), 具有可比性。納入標準：初次服用華法林；無語言交流障礙；積極配合院方診斷研究。排除標準：合并有肝、腎、心血管疾病以及糖尿病等原發性疾病；診斷過程中放棄診斷；無法進行正常交流與溝通［2］。患者均知情同意本研究, 同時經過醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 對照組 給予患者常規華法林方式給藥, 同時給予常規的康復護理。環境方面, 患者病房要定期進行開窗通風,保持溫度、濕度始中, 床鋪整潔、干凈, 避免細菌滋生。另外護理人員應給予患者營養支持、增強患者的體質, 加緊與患者的聯系, 及時疏通患者所存在的心理障礙, 準確無誤的記錄患者每天的身體指標。

1.2.2 研究組 根據所檢測CYP2C9和VKORC1的基因多態性來控制華法林劑量進行治療。在對照組患者的常規護理基礎上, 進行CYP2C9和VKORC1基因檢測［3］。具體檢測方法為抽取患者的靜脈血4 ml進行提取基因組DNA, 提取到的基因組DNA在-70℃下保存, 對基因組 DNA進行分析研究,按照基因檢測結果的推薦結果進行使用劑量的判定, 給予患者最低劑量服藥。

1.3 觀察指標及判定標準 對比研究兩組患者的治療效果、INR首次達標時間和華法林日用劑量。療效判定標準：顯效：經治療患者病情完全好轉, 臨床癥狀消失；有效：治療后患者病情基本康復；無效：治療后患者病情無好轉反而加重。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%［4］。INR：從凝血酶原時間(PT)和測定試劑的國際敏感指數(ISI)所推算出。

1.4 統計學方法 采用SPSS18.0統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示, 采用t檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的治療效果對比 研究組總有效率91.7%高于對照組的66.7%, 差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 兩組患者INR首次達標時間和華法林日用劑量對比研究組患者的INR首次達標時間短于對照組, 華法林日用劑量少于對照組, 差異均具有統計學意義 (t=4.932、7.583,P＜0.05)。見表 2。

表1 兩組患者的治療效果對比［n(%),%］

表2 兩組患者INR首次達標時間和華法林日用劑量對比(±s)

表2 兩組患者INR首次達標時間和華法林日用劑量對比(±s)

注 ：與對照組對比 , aP＜0.05

組別 例數 INR首次達標時間(d) 華法林日用劑量(mg/d)對照組 24 11.93±2.16 5.50±0.62研究組 24 8.89±2.11a 4.42±0.32a t 4.932 7.583 P＜0.05 ＜0.05

3 討論

隨著醫學科技的不斷進步, 我國分子生物學也取得了顯著地進步, 尤其表現在在華法林的使用劑量上, 發現藥效學、藥動學等相關基因因素可以影響華法林作用于機體的臨床效果［5］。目前研究最廣即是CYP2C9和VKORC1基因, 兩類基因分別有*1、*2、*3等位基因和AA型、AG/GG型等位基因,研究表示, 這些基因可以顯著影響華法林使用劑量。

本次研究顯示, 研究組總有效率91.7%高于對照組的66.7%, 差異具有統計學意義(P＜0.05)。根據所檢測CYP2C9和VKORC1的基因多態性來控制劑量進行治療的治療總有效率要高于常規的服用劑量方法, 表明運用該法對患者進行治療, 臨床效果良好, 患者承受痛苦小。在抗凝的初始階段中, 研究組患者的INR首次達標時間短于對照組, 華法林日用劑量少于對照組, 差異均具有統計學意義(t=4.932、7.583,P＜0.05)。研究組患者INR的首次達標時間明顯較對照組短,可見基因檢測法可以有效尖端華法林達標的時間, 對華法林的首次使用劑量具有指導作用, 抗凝效果明顯, 但容易引起抗凝過度的現象。除此之外, 華法林的使用劑量也可能會受其他聯用藥物的影響, 例如, 華法林與非甾體類藥物、頭孢類藥物等聯合使用, 就會出現護華法林抗凝效果增強的現象,與輕瀉藥、口服避孕藥、灰黃霉素等聯合使用時, 就會引起抗凝作用減弱的現象［6-8］。所以, 醫師應對患者減少華法林的使用劑量。所以, 在某種程度上來說, 對患者使用華法林時, 要根據患者的自身身體情況來確定劑量。值得注意的是,華法林可以透過胎盤屏障, 引起胎兒的骨骼發育遲緩所以該藥孕婦禁止使用；咯血、吐血患者禁用；女性月經期間禁用［9,10］。對于 CYP2C9 和 VKORC1 基因多態性指導臨床華法林初始抗凝的相關內容, 本院會在后續進行大樣本研究,從而進一步完善治療方法, 爭取進一步提高華法林治療效果。

綜上所述, 運用CYP2C9和VKORC1的基因多態性來指導臨床使用華法林, 具有良好的臨床效果, 對所用華法林的劑量有一定的確定作用, 值得在臨床上進一步推廣使用。