基于“骨枯髓空”理論從腎論治絕經后骨質疏松癥

絕經后骨質疏松癥（postmenopausal osteoporosis,PMOP）是臨床常見的骨科疾病，主要發病機制為絕經后女性卵巢功能衰退、雌激素缺乏導致骨吸收增加，加速骨質流失，表現為骨礦鹽和骨基質含量下降、骨皮質變薄、骨小梁減少、骨脆性和骨折風險增加。PMOP的發病率呈逐年上升趨勢[1]。現代醫學治療PMOP的主要方法為調整生活方式、補充鈣劑維生素D、應用抗骨質疏松癥藥，均具有一定療效，但長期服用易出現胃腸道反應、腎臟毒性、體重增加等不良反應[2]。PMOP歸屬于中醫學中“骨痿”范疇，在“骨枯髓空”理論指導下的中藥治療 PMOP具有增效減毒作用，可有效改善患者的臨床癥狀，提高其生命質量。本研究就補髓丹加減聯合阿倫磷酸鈉治療PMOP患者的臨床療效進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取大連市金州區中醫醫院2017年1月至2018年4月收治的100例PMOP患者作為研究對象，所有患者均符合《原發性骨質疏松癥診療指南（2017）》中PMOP診斷標準[3]和《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》中腎虛精虧證型診斷標準[4]；患者均自愿參與研究、配合治療，并簽署了知情同意書。根據患者入院就診病歷號采用隨機數字表法分為對照組與觀察組，各50例。對照組和觀察組患者年齡、病程、體重指數（BM I）及血清肌酐（Scr）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、血鈣比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

1.2 治療方法

1.2.1 基礎治療 囑患者合理飲食，禁煙酒、咖啡、濃茶等，補充鈣劑和維生素 D，平均每日日照時間不少于20 min；適當運動，每周運動3～5次，平均每日運動時間約30 min。

1.2.2 對照組 在基礎治療基礎上患者口服阿侖膦酸鈉片（北京萬生藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20059029，規格：70 mg/片），70 mg/次，每周服用1次。7 d為1個療程，治療4個療程。

1.2.3 觀察組 患者在對照組基礎上采用補髓丹加減進行治療，組方：杜仲30 g、補骨脂30 g、鹿茸6 g、沒藥3 g、川牛膝10 g，由大連市中醫醫院中藥局和制劑室提供，每天2次，每次2丸（15 g/丸）。7 d為1個療程，治療4個療程。

1.3 觀察指標 采用雙能X線骨密度儀檢測兩組患者治療前后股骨頸、Ward三角區和腰椎的骨密度（BMD）；比較兩組患者治療前后骨形成標志物血清總骨Ⅰ型前膠原氨基酸延長鏈（PINP）、N端骨鈣素（N-MID）及骨吸收標志物血清I型膠原羧基端肽 β特殊序列（β-CTX），均采用羅氏 Elecsys試劑進行檢測。

1.4 療效判定標準 顯效：疼痛完全消失，BMD明顯增加；有效：疼痛明顯緩解，BMD有所增加；無效：未達上述標準[4]。總有效率（%）=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.5 統計學分析 采用SPSS 20.0統計軟件對數據進行分析。計量資料以±s表示，同組治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，重復測量數據采用方差分析；計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后 BMD水平比較 治療前，兩組患者股骨頸、Ward三角區和腰椎BMD水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，兩組患者的股骨頸、Ward三角區和腰椎BMD水平較治療前均明顯升高，且觀察組患者的股骨頸、Ward三角區和腰椎BMD水平均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表2。

2.2 治療前后PINP、N-MID、β-CTx水平比較 治療前，兩組患者血清PINP、N-MID、β-CTX水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組患者血清PINP、N-MID水平均明顯高于對照組，β-CTX水平顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表3。

2.3 臨床總有效率比較 觀察組患者治療的總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

3 討論

PMOP患者的主要臨床表現為骨質疏松性疼痛和潛在性脆性骨折，現代醫學認為PMOP發病主要與雌激素分泌下降或缺乏營養、運動等相關。絕經后女性的雌激素水平呈明顯下降趨勢，骨吸收增強，雖可通過骨吸收和骨形成之間的耦聯刺激骨形成，但骨形成活動明顯弱于骨吸收[5]。雌激素可通過調節骨吸收相關因子水平來抑制骨吸收和骨溶解過程[6]。BMD作為診斷骨質疏松癥的主要指標，能夠反映骨骼狀態。測定血清骨標志物作為一種無創檢測方法對患者造成的痛苦小，而且血清學指標變化明顯早于BMD改變，并能動態反映全身骨代謝變化，有助于早期發現骨質疏松癥，及時進行治療進而降低骨折發生風險[7]。N-MID由成骨細胞分泌，大部分沉積于骨基質中，小部分進入血液循環中，N-MID較穩定，不受骨吸收因素影響，血清中N-MID水平與骨中N-MID成正相關，測定血清中N-MID可直接反映成骨細胞活動情況，尤其是新形成的成骨細胞，也可反映骨形成率和骨轉換率[8]。N-MID升高提示骨形成增加。PINP和β-CTX均為國際骨質疏松癥基金會推薦使用的骨代謝標志物[9]。Ⅰ型膠原占骨基質的90%以上，成骨細胞可合成I型前膠原肽，而Ⅰ型前膠原肽再酶解為Ⅰ型膠原、PINP和Ⅰ型前膠原羧基端肽（PICP）。PINP與合成的Ⅰ型膠原比例為1:1，是膠原合成的指標，故可以反映成骨細胞活性和骨形成速率，也是成骨的標志[10]。在正常骨轉化過程中，Ⅰ型膠原被破骨細胞降解，釋放Ⅰ型膠原羧基端肽分子（CTX）和Ⅰ型膠氨基端肽分子（NTX），其中羧基端肽的 α-天冬氨酸轉變成 β-天冬氨酸，血清β-CTX能夠反映破骨細胞活性，β-CTX增高表明骨吸收程度增加，骨質流失增加[11]。

表1 兩組患者一般資料比較(±s)

表1 兩組患者一般資料比較(±s)

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表2 兩組患者治療前后BMD水平比較(g/cm2,±s)

表2 兩組患者治療前后BMD水平比較(g/cm2,±s)

注：與同組治療前比較，a P＜0.05；與對照組治療后比較，b P＜0.05

股骨頸 Ward三角區 腰椎組別 例數 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 0.581±0.088 0.590±0.079a 0.420±0.079 0.425±0.081a 0.638±0.074 0.640±0.069a觀察組 50 0.582±0.088 0.659±0.068ab 0.422±0.081 0.530±0.076ab 0.640±0.073 0.741±0.071ab

表3 兩組患者治療前后PINP、N-MID、β-CTX水平比較(ng/ml,±s)

表3 兩組患者治療前后PINP、N-MID、β-CTX水平比較(ng/ml,±s)

注：與同組治療前比較，a P＜0.05；與對照組治療后比較，b P＜0.05

PINP N-MID β-CTX組別 例數 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 55.13±12.34 59.17±16.43a 23.61±5.81 25.48±6.12a 0.60±0.18 0.53±0.14a觀察組 50 54.96±12.41 62.16±13.36ab 23.78±5.56 27.61±5.17ab 0.58±0.15 0.45±0.17ab

表4 兩組患者臨床總有效率比較

PMOP屬于中醫學中“骨痿”“骨痹”范疇，歷代文獻中描述的癥狀與本病相似，《靈樞?邪氣藏腑病形》“腎脈微滑為骨痿，坐不能起，起則目無所見”，《備急千金要方?骨極》“骨極者，主腎也，腎應骨，骨與腎合，若腎病則骨極，牙齒苦痛，手足疼，不能久立，屈伸不利，身痹腦髓痿”，符合“骨枯髓空”理論。發病主臟在腎，主要病機為腎精空虛導致骨髓化源不足，骨骼失養。金元四大家之一劉完素在《素問病機氣宜保命集》曰：“婦人童幼天癸未行之前，皆屬少陰；天癸既行，皆屬厥陰；天癸既絕，乃屬太陰經也”。絕經后婦女一方面精血不足，無源充骨；另一方面絕經后雌激素水平降低，腎精不足，可影響鈣、蛋白質、維生素D、微量元素等吸收，進而引發和加重骨質疏松癥。《醫學衷中參西錄》云：“有筋非拘攣，肌肉非痹木，惟覺骨軟不能履地者，乃骨髓枯涸，腎虛不能作強也”。其指出“骨枯髓空”是本病發生的根本病因。臨床研究證明，應用補腎填精中藥治療可以提高BMD，改善骨質疏松癥狀[12-13]。

補髓丹出自《百一》十一卷，原方由杜仲、補骨脂、鹿茸、沒藥組成，具有補益真元、填精充骨作用，能夠改善患者腎虛腰疼、腿疼等癥狀。補髓丹加減加入川牛膝，一方面引藥入腰、腿，另一方面能夠強腰膝。現代藥理學研究表明，補髓丹能夠抑制骨吸收，促進骨細胞增殖，預防、治療骨質疏松癥[14]。

本研究結果顯示，治療后觀察組患者的BMD顯著提高，N-MID顯著上升，提示補髓丹加減可刺激骨形成；治療后血清β-CTX顯著降低，提示使用補髓丹加減后骨吸收程度減少，骨質流失減慢；治療后PINP顯著增加，說明使用補髓丹加減后成骨細胞的活性和骨形成速率提高。提示在“骨枯髓空”理論指導下應用補腎填精充骨中藥能夠協同西藥防治PMOP，補髓丹加減能夠明顯提高患者的 BMD，顯著降低β-CTX水平，提升N-MID、PINP水平，抑制骨吸收、促進骨形成，療效顯著，為臨床治療PMOP提供了應用依據。本研究進行了4個療程（28 d）治療，結果提示短期內補腎填精充骨中藥能夠聯合西藥起到較好的治療作用，促進骨代謝，提高臨床療效。但是，由于骨質疏松癥是慢性代謝性疾病，還需要進行長期隨訪，以觀察“骨枯髓空”理論指導下應用補腎填精充骨中藥對 PMOP的長期治療效果。