鹽酸曲唑酮治療帕金森病睡眠障礙患者的臨床療效

帕金森病（PD）是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，運(yùn)動(dòng)四主癥包括姿勢(shì)步態(tài)異常、靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肢體僵直。近年來(lái)，PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀逐漸受到關(guān)注，其中睡眠障礙是PD患者常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，其發(fā)生率高達(dá)74%～81%[1]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。藥物治療仍是PD睡眠障礙有效和常用的方法[2]，目前鹽酸曲唑酮治療PD睡眠障礙的相關(guān)研究鮮有報(bào)道。本研究主要觀察鹽酸曲唑酮片治療PD患者的睡眠障礙的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2015年1月至2018年1月于沈陽(yáng)市沈河區(qū)金秋醫(yī)院就診的PD患者36例作為研究對(duì)象，其中男21例，女15例，平均年齡（64.0±1.3）歲；病程（4.00±0.22）年；帕金森病Hoehn-Yahr（修正）分期2±3。

1.2 病例納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡50～80歲；②根據(jù)英國(guó)腦庫(kù)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為原發(fā)性PD[3]；③合并睡眠障礙，匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）總分≥7分；④Hoehn-Yahr分期≤3。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①PD綜合征及其他PD疊加綜合征；②有癡呆不能配合完成量表檢查者；③存在原發(fā)性或腦器質(zhì)性精神障礙性疾病；④使用苯二氮?類、巴比妥類等鎮(zhèn)靜安眠藥物者。

1.3 治療方法 36例患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組16例，觀察組20例。兩組患者均服用以下抗PD藥物，包括左旋多巴制劑、兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、金剛烷胺、多巴胺受體激動(dòng)劑等（但無(wú)抗抑郁劑、鎮(zhèn)靜止痛劑、單胺氧化酶抑制劑等藥物）。觀察組患者在上述用藥基礎(chǔ)上加用曲唑酮片（商品名：美時(shí)玉，臺(tái)灣美時(shí)化學(xué)制藥有限股份公司生產(chǎn)，批號(hào)：331725，規(guī)格：50 mg/片）50 mg，睡前0.5 h服用。治療14 d后觀察兩組患者的治療效果。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) 統(tǒng)一帕金森病量表Ⅲ（UPDRS-Ⅲ）評(píng)分：震顫得分為第20、21項(xiàng)總分，僵直得分為第22項(xiàng)得分，運(yùn)動(dòng)遲緩得分為第18、19、23、25、26、31項(xiàng)得分，姿勢(shì)不穩(wěn)得分為第27、30項(xiàng)總分。PSQI評(píng)分：評(píng)定受試者最近1個(gè)月的睡眠質(zhì)量，由7個(gè)因子構(gòu)成，包括睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物應(yīng)用、日間功能障礙。累計(jì)各個(gè)因子得分為PSQI總分，共21分，得分越高表示睡眠質(zhì)量越差，0分表示無(wú)睡眠困難，21分表示所有方面非常有困難，＞7分表示有睡眠障礙。Epworth嗜睡量表（ESS）用來(lái)評(píng)定白天過(guò)度嗜睡狀態(tài)，共24分，＞6分提示瞌睡，＞11分提示過(guò)度瞌睡，＞16分提示有危險(xiǎn)性的嗜睡。觀察兩組患者治療前、治療14 d后的UPDRS-Ⅲ評(píng)分、PSQI評(píng)分及ESS評(píng)分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用 S PSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后PSQI評(píng)分比較 治療前，兩組患者的PSQI評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后觀察組患者PSQI評(píng)分較對(duì)照組下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后PSQI評(píng)分比較(分,±s)

表1 兩組患者治療前后PSQI評(píng)分比較(分,±s)

組別 例數(shù) 治療前 治療后 t值 P值對(duì)照組 16 10.3±1.8 10.4±1.9 0.153 0.880觀察組 20 10.2±2.1 7.0±1.0 6.153 0.000 t值 0.151 6.476 P值 0.881 0.000

2.2 治療前后 UPDRS-Ⅲ評(píng)分 治療前，兩組患者UPDRS-Ⅲ評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后觀察組患者UPDRS-Ⅲ評(píng)分較對(duì)照組無(wú)明顯下降，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后UPDRS-Ⅲ評(píng)分比較(分,±s)

表2 兩組患者治療前后UPDRS-Ⅲ評(píng)分比較(分,±s)

組別 例數(shù) 治療前 治療后 t值 P值對(duì)照組 16 19.13±5.49 18.93±5.21 0.106 0.917觀察組 20 18.59±6.01 18.79±5.78 0.107 0.915 t值 0.278 0.075 P值 0.783 0.940

2.3 治療前后 ESS評(píng)分比較 治療前，兩組患者ESS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后觀察組患者ESS評(píng)分較對(duì)照組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后ESS評(píng)分比較(分,±s)

表3 兩組患者治療前后ESS評(píng)分比較(分,±s)

組別 例數(shù) 治療前 治療14 d后 t值 P值對(duì)照組 16 6.61±5.41 5.61±4.32 0.578 0.568觀察組 20 6.59±4.71 3.11±2.80 2.840 0.008 t值 0.012 2.099 P值 0.991 0.043

3 討論

PD睡眠障礙的發(fā)生機(jī)制目前尚未闡明，可能與以下因素有關(guān)：①PD患者多巴胺能神經(jīng)元丟失，使生理狀態(tài)下多巴胺的代謝平衡紊亂，而多巴胺在維持覺(jué)醒中具有重要作用[4]。②多巴胺能細(xì)胞與腦內(nèi)多種結(jié)構(gòu)包括中縫核、藍(lán)斑、下丘腦、基底前腦和丘腦等交互作用，可調(diào)節(jié)PD患者的睡眠覺(jué)醒周期，易導(dǎo)致睡眠障礙的發(fā)生[5]。

PD患者運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀包括肌張力障礙、靜坐不能、不安及震顫、夜間凍結(jié)、睡眠周期性肢動(dòng)和RBD等，均可導(dǎo)致PD患者的睡眠障礙，既往報(bào)道鹽酸曲唑酮具有提高睡眠效率、減少覺(jué)醒次數(shù)和覺(jué)醒時(shí)間的作用，對(duì)治療睡眠相關(guān)的節(jié)律性運(yùn)動(dòng)障礙有效[6]。此外，夜尿癥、“關(guān)”期相關(guān)性尿失禁和痙攣等更容易出現(xiàn)，也擾亂了睡眠[7]。PD患者常感覺(jué)疲憊等，偶有情感障礙、冷漠和遲鈍，其原因除由于對(duì)軀體疾病的心因性反應(yīng)外，還與中樞原發(fā)的去甲腎上腺素、多巴胺及 5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)的改變有關(guān)。有疲憊癥狀的患者提示其有抑郁、焦慮等癥狀，尤其以抑郁最常見(jiàn)，均會(huì)導(dǎo)致睡眠障礙的發(fā)生。

PD患者睡眠障礙的治療包括中藥、西藥治療及手術(shù)治療。手術(shù)治療的風(fēng)險(xiǎn)性高，療效并不確定，故較少在臨床開(kāi)展應(yīng)用。鹽酸曲唑酮是一種特異性5-羥色胺的再攝取抑制劑，具有抗組胺作用[8]，且臨床不良反應(yīng)少。治療失眠的特點(diǎn)是不破壞正常的睡眠結(jié)構(gòu)，減少患者的覺(jué)醒次數(shù)，縮短睡眠潛伏期，PD睡眠障礙的患者服用鹽酸曲唑酮后，其睡眠潛伏期縮短，使深睡眠的時(shí)間延長(zhǎng)，睡眠質(zhì)量提升。鹽酸曲唑酮還能在一定程度上緩解患者夜內(nèi)多尿、出汗等自主神經(jīng)過(guò)度興奮的癥狀，進(jìn)而緩解焦慮及抑郁等負(fù)面情緒。與使用苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥物的PD患者相比，鹽酸曲唑酮更少產(chǎn)生依賴及認(rèn)知功能障礙等副作用[9]。

值得注意的是，鹽酸曲唑酮治療PD失眠應(yīng)從小劑量開(kāi)始給藥，逐漸增加劑量至產(chǎn)生足夠的療效，療效穩(wěn)定后適當(dāng)減量，小劑量維持?jǐn)?shù)月，不易突然停藥，應(yīng)逐漸減量。由于鹽酸曲唑酮與單胺氧化酶抑制劑合用可導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，故本研究中兩組PD患者均未應(yīng)用單胺氧化酶抑制劑。

PD患者的睡眠障礙可分為失眠、快速動(dòng)眼睡眠期行為障礙、日間過(guò)度思睡、不寧腿綜合征、睡眠呼吸障礙、夜尿癥等，由于本研究未分析藥物對(duì)不同類型睡眠障礙患者的療效，有待后續(xù)研究進(jìn)一步探討。

綜上所述，鹽酸曲唑酮可改善PD患者的整體睡眠質(zhì)量，同時(shí)改善患者的白天嗜睡程度，但對(duì)PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀無(wú)明顯改善。