大黃蟄蟲方合逍遙方加減對原發性肝細胞癌TACE術后綜合征影響

侯寶松 王海峰 徐海晶 檀增憲 詹文彥 宋玉勤 張艷敏 劉霞

摘 要：目的 探討大黃蟄蟲方合逍遙方加減對原發性肝細胞癌TACE術后綜合征影響及臨床意義。方法 選取2016年10月～2017年8月來我院腫瘤科30例及邯鄲中心醫院介入科30例就診的Ⅱ～Ⅲ期不能手術的原發性肝細胞癌患者，隨機分為治療組和對照組，每組30例。對照組采取單純經皮肝動脈化療栓塞術治療，治療組在對照組基礎上聯合大黃蟄蟲方合逍遙方加減治療。觀察兩組患者治療后不良反應發生率以及肝功能變化情況。結果 治療組惡心、嘔吐、發熱、腹痛發生率分別為16.67%、13.33%、26.67%、20.00%，對照組惡心、嘔吐、發熱、腹痛發生率分別為33.33%、30.00%、40.00%、36.67%，治療組術后綜合征發生比例少于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。觀察術后3 d、7 d、14 d肝功能中谷丙轉氨酶ALT值治療組指標低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 大黃蟄蟲方合逍遙方加減聯合經皮肝動脈化療栓塞術，療效顯著，可以明顯降低原發性肝細胞癌TACE術后綜合征發生率。

關鍵詞：大黃蟄蟲方；逍遙方；原發性肝癌；TACE

中圖分類號：R735.7 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.14.017

文章編號：1006-1959（2018）14-0053-04

Abstract：Objective To investigate the effect and clinical significance ofRhubarb Aphid combined with Xiaoyaofang Decoction on postoperative TACE syndrome in primary hepatocellular carcinoma.Methods From October 2016 to August 2017，30 patients with oncology in our hospital and 30 patients with interventional department in the Central Hospital were treated with stage II～III inoperable primary hepatocellular carcinoma.They were randomly divided into treatment group and control group，30 cases in each group.The control group was treated with simple percutaneous transhepatic arterial chemoembolization.The treatment group was treated with the combination of Rhubarb Aphid Fanghe Xiaoyaofang Decoction.The incidence of adverse reactions and changes in liver function after treatment were observed.Results The incidences of nausea，vomiting，fever and abdominal pain in the treatment group were 16.67%，13.33%，26.67%，and 20.00%，respectively.The incidences of nausea，vomiting，fever，and abdominal pain in the control group were 33.33%，30.00%，40.00%，and 36.67%，respectively.The incidence of postoperative syndrome in the treatment group was lower than that in the control group，and the difference was statistically significant （P<0.05）.The indexes of alanine aminotransferase ALT in the liver function were lower than those in the control group at 3，7 and 14d after operation，the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion Rhubarb Aphid combined with Fanghe Xiaoyaofang Decoction combined with percutaneous transhepatic arterial chemoembolization has significant curative effect and can significantly reduce the incidence of postoperative TACE syndrome in primary hepatocellular carcinoma.

Key words：Rhubarb Aphid；Fanghe Xiaoyaofang；Primary hepatocellular carcinoma；TACE

原發性肝細胞癌（primary hepatocellular carcinoma）是全球臨床發病率較高的消化系惡性腫瘤之一，每年約有85萬余新發病例，81萬人死亡。我國由于乙肝病毒感染、飲水污染、酗酒等原因，為肝癌高發區，每年新發病例46萬余例，42萬人死亡。原發性肝癌中90%以上為肝細胞癌。近年來經皮肝動脈化療栓塞術（TACE）是目前臨床公認的治療不能實施手術的原發性肝細胞癌患者的有效手段。大量國內外文獻報道均對TACE治療中晚期肝癌患者的近期抗腫瘤療效、滅殺腫瘤細胞效果以及延長生存期等方面的優勢進行過報道[1，2]。在我國TACE已經在臨床上開展多年，效果也得到驗證，已經逐漸成為了中晚期原發性肝細胞癌的一線治療方案[3]。TACE治療仍有一定的局限性，注入大量化療藥物對患者肝功能可能有損傷，肝臟有雙重血供，TACE術中僅栓塞肝動脈仍難以徹底阻斷腫瘤血供，TACE術難以覆蓋全部腫瘤組織[4-6]。中草藥在調節機體免疫、內分泌和神經功能等方面均有獨特的效果，輔助抑制腫瘤和減輕化療藥物的毒性[7]。本研究應用大黃蟄蟲方合逍遙方加減，有“行氣化瘀、健脾消積”之功效，夠協助化療藥物對腫瘤細胞的攻擊，提高化療效果，減少TACE術后綜合征，現研究報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 選取2016年10月～2017年8月60例Ⅱ～Ⅲ期不能手術的原發性肝細胞癌患者，其中30例來自邯鄲明仁醫院腫瘤科，另30例來自邯鄲中心醫院介入科，本研究經醫院倫理會批準。采用隨機數字表法將患者分成治療組和對照組，每組30例。治療組中，男性21例，女性9例；年齡46～64歲，平均年齡（53.45±7.36）歲；對照組中，男性20例，女性10例；年齡48～65歲，平均年齡（55.33±4.35）歲。兩組患者性別、年齡等一般情況比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2診斷、納入及排除標準

1.2.1診斷標準 ①中醫診斷標準[5]：肝區疼痛，肝腫大且有觸痛，黃疸，脾腫大，腹水為本病的重要特征；以右脅痛。上腹部腫塊呈進行性增大，質地堅硬而拒按，形體消瘦，納呆乏力為主要癥狀；常有食欲減退、乏力、脅痛病史或黃疸病史。②中醫辨證標準[5]：肝郁氣滯、脾失健運證：右脅下痞塊，質硬拒按，脅痛引背，入夜更甚，脘腹脹滿，納呆乏力，大便溏或干，舌質偏暗或有瘀斑瘀點，苔薄，脈弦細或澀。

1.2.2納入標準 ①符合以上中醫診斷標準和中醫辨證標準；②年齡40～65歲；③具有行TACE適應癥患者；④患者簽署知情同意書，自愿參加本研究。

1.2.3排除標準 ①存在TACE禁忌癥者[6]，未按規定治療，或無法判斷療效，或資料不全等影響療效判斷者；②未能按規定隨訪及檢驗者。

1.3方法

1.3.1 TACE方法 在DSA監視下（美國GE公司型號330）下行經皮肝動脈灌注化療栓塞術。患者平臥DSA床，常規術野消毒、鋪無菌巾，2%利多卡因局部麻醉，行改良的塞丁格技術行股動脈穿刺，在股動脈內置入動脈鞘管5F動脈導管鞘，將RH導管選擇性的插入腹腔動脈，肝固有動脈、肝左或肝右動脈造影，在腫瘤內見大量碘化油沉積，周邊輕度染色，遂固定導管后經肝固有動脈動脈緩慢灌注入順鉑（南京制藥廠有限公司，國藥準字H20030675）80 mg、氟尿嘧啶（山西亞寶藥業有限公司，國藥準字H20057995）1.0 g，隨后注入吡柔比星（浙江海正藥業有限公司，國藥準字H20045983）40 mg+40%的碘化油（上海旭東海普藥業有限公司，國藥準字H31021603）10 ml配成乳化劑，退出導管到肝固有動脈再次造影，腫瘤染色消失，操作完畢。每4周重復一次，三個周期為一療程。

1.3.2對照組 患者在化療栓塞術后，給予補充葡萄糖及電解質、第二代頭孢菌素預防感染和常規護肝治療。TACE術后三度嘔吐者肌注甲氧氯普安注射液（無錫市第七制藥有限公司，國藥準字H32021539）20 mg；四度嘔吐者靜脈推注昂丹司瓊（天衡制藥有限公司，國藥準字H10960148）8 mg；發熱39 ℃以下者，冰敷退熱；39 ℃以上者，肌注復方氨林巴比妥（山西晉城雙鶴藥業有限公司，國藥準字H14023663）2 ml或靜脈注射地塞米松（上海通用藥業有限公司，國藥準字H31021399）5～10 mg；腹部疼痛中度者口服吲哚美辛（北京萌蒂藥業有限公司，國藥準字H19980191）25 mg，重度疼痛應用哌替啶（東北制藥集團公司沈陽第一制藥有限公司，國藥準字150403-1）50～100 mg止痛。

1.3.3治療組 在對照組基礎上加逍遙方合大黃蟄蟲方湯劑口服。組方：柴胡12 g、當歸10 g、白芍15 g、白術20 g、煨姜6 g、茯苓15 g、薄荷6 g、熟大黃10 g、桃仁10 g、干漆10 g、蟄蟲10 g、虻蟲10 g、水蛭2條、蠐螬10 g、甘草6 g。水煎成300～400 ml分兩次口服，1劑/d。脅痛甚者加川楝子、元胡、乳香、沒藥理氣活血止痛，氣虛神倦者加黨參、黃芪、黃精，納呆便溏者加蒼術、神曲、焦山楂、雞內金。在術前1 d開始服用，每4周重復一次，3個周期為一療程。

1.4觀察指標 依據WHO抗癌藥急性及亞急性反應分級標準[8]，觀察并記錄化療栓塞術后兩組患者發熱、惡心、嘔吐、腹痛癥狀變化，判斷其程度及持續時間。肝功能檢測：觀察谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、總膽紅素情況如下：①觀察術后治療組與對照組肝功能變化，分別觀察術前及后3 d、7 d、14 d肝功能（ALT、AST、TBIL）變化情況。②觀察兩組患者術后發生惡心、嘔吐、發熱、腹痛等術后綜合癥的發生人數及發生率。

1.5統計學方法 所得數據采用SPSS15.0統計軟件進行分析，計量資料以（x±s ）表示，采用t檢驗；計數資料以（%）表示，采用？字2 檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者術后綜合征對比 治療組術后綜合征發生比例少于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2兩組患者術前及術后3 d、7 d、14 d肝功能變化情況對比 對照組與治療組術前的ALT值相比，差異無統計學意義（P>0.05）。觀察術后3 d、7 d、14 d肝功能中谷丙轉氨酶ALT值治療組指標均較對照組低，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

3討論

原發性肝癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，為全球第五位常見腫瘤，占癌癥相關死亡的第三位，而我國是肝病大國，肝癌發病人數約占全球的一半[1]。目前肝癌的治療以手術為主，而肝癌早期缺乏特異性癥狀，比較隱匿，故多發病時已肝細胞癌中晚期，肝動脈化療栓塞（TACE）是指經動脈化療灌注術（TAI）及肝動脈栓塞術（TAE），為治療肝細胞癌的主要非手術方法。局部灌注化療（TAI）局部腫瘤組織濃度明顯提高，全身體循環濃度降低，這樣可以使全身不良反應明顯降低，而化療療效明顯提高；肝動脈栓塞（TAE）肝癌血供95%～99%來自肝動脈，而肝組織血供70%～75%源于門靜脈，肝動脈血供僅25%～30%，故栓塞肝動脈可以阻斷腫瘤血供、抑制腫瘤生長，而對肝組織血供影響小。TACE可使肝癌患者一年生存率提高到44%～66.9%，平均生存期延長8～10個月[9]，故被臨床醫師廣泛應用，但與其他治療手段一樣，TACE也存在不足之處，TACE術后綜合征發生率較高，TACE術后綜合征是指經動脈灌注化療栓塞后出現不良反應通常為發熱、腹痛、惡心、嘔吐、肝功異常等[10]。針對TACE術后綜合癥西醫以對癥治療為主，如應用消炎痛等解熱鎮痛藥及地塞米松等激素類藥物為主，但這些藥物對胃腸刺激較大，可引起胃潰瘍、糜爛、出血等，可加重胃腸化道癥狀，及影響肝腎功能。而針對術后并發癥及肝功能損害，中醫治療更有優勢，其毒副作用小，通過辨證論治可以改善癥狀、減少化療藥的不良反應發生，促進TACE術后綜合征的恢復[9]。本研究通過觀察治療組、對照組患者術前及術后的發熱、腹痛、惡心、嘔吐、肝功異常等指標，發現術前應用中藥逍遙方合大黃蟄蟲方加減能明顯降低術后綜合癥發生率及減輕術后綜合癥癥狀，改善肝功能。

中醫沒有原發性肝癌病名，與之相關的病名有脅痛、肝積、積聚、癥瘕等。其主要由外邪侵襲、飲食不節、七情內傷、正氣虧虛等引起[11]，其中情志因素及飲食因素為主要原因，依據金匱要略》“見肝之病 知肝傳脾，當先實脾……”理論及沈金傲在《雜病源流犀燭》中論述“由怒氣傷肝，漸蝕其脾，脾虛之極，故陰陽不交，清濁想混，遂道不通”的理論，術后綜合癥主要表現為發熱、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等癥狀，中醫學分析，當屬肝氣瘀積、脾胃虛弱，故我們采取大黃蟄蟲方合逍遙方加減以疏肝解郁、健脾養血，軟堅散結治療原發性肝細胞癌以提高療效、減輕癥狀及術后綜合征。

大黃蟄蟲方主要包括熟大黃、桃仁、干漆、蟄蟲、虻蟲、水蛭、蠐螬。正如著名中醫尤在涇在其《金匱心典》中所言：“潤以濡其干，蟲以動其瘀，通以去其閉”。本方以通為補，祛瘀生新，緩中補虛?，F代藥理研究發現功效有：①增強機體免疫力，減少機體炎癥反應，故可以減輕TACE術后的發熱發生；②護肝及抗組織纖維化作用，可以改善化療藥物對肝臟的損害：○a改善肝臟微循環，消退門脈高壓、腹水或黃疸；○b抗炎抗病毒，抑制組織增生；○c改善肝細胞代謝功能，促進膽汁的分泌與排泄。

逍遙方由當歸、白芍、柴胡、白術、煨姜、茯苓、薄荷組成，具有疏肝解郁、健脾和營作用，現代藥理研究表明：①能降低谷草、谷丙轉氨酶，對肝損傷有明顯保護作用，故可以降低TACE術后肝損傷發生率；②有效改善腸預激綜合征如腹瀉，故可以改善術后消化道癥狀。

綜上所述，大黃蟄蟲方合逍遙方加減，中醫角度分析其具有疏肝解郁、健脾養血，軟堅散結之功，以柴胡為君疏肝解郁，以當歸、白芍養血柔肝，云苓、白術、生姜、甘草健脾和胃，大黃、干漆、蟄蟲、桃仁、虻蟲、水蛭、蠐螬破血逐瘀、化瘀去積、散脈通經，以上均為臣藥，薄荷為佐助柴胡疏肝解郁，柴胡為使同時為肝經引經藥，甘草亦為使緩急止痛、調和諸藥?，F代藥理研究表明其可增強抵抗力、減少炎癥反應，降低TACE術后發熱癥狀，護肝利膽作用減少化療藥對肝臟的損傷，有效改善腸預激，減輕化療藥物引起的胃腸道反應。由此可見，結合本研究結果及兩方合用的藥理作用，證明大黃蟄蟲方合逍遙方加減可以明顯減低原發性肝細胞癌TACE術后綜合征發生率，尤其對于肝郁脾虛型原發性肝癌患者療效顯著。

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收稿日期：2018-2-28；修回日期：2018-3-5

編輯/張建婷