面向未來

王擁軍

作者單位

100050 北京

首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經病學中心；國家神經系統疾病臨床醫學研究中心；北京腦重大疾病研究院腦卒中研究所；腦血管病轉化醫學北京市重點實驗室

1985年，人們發現牛津大學（圖1）有著350年歷史的大禮堂出現了嚴重的安全問題。經檢查，大禮堂的20根橫梁已經風化腐朽，需要立刻更換。由于每一根橫梁都是由巨大的橡木制成的，為了保持大禮堂350年來的歷史風貌，要更換必須只能使用橡木。當時，要找到20棵巨大的橡樹已經很難了，而即使有可能找到，每一根橡木也許將花費至少25萬美元。這令牛津大學一籌莫展。這時，學校園藝所稱，350年前大禮堂建筑師早已考慮到后人可能會面臨這種困境，當年就請園藝工人在學校的土地上種植了一大批橡樹，如今每一棵橡樹的尺寸都已遠遠超過了橫梁的需要（圖2）。一名350年前的建筑師，他的墓園早已荒蕪，而他的職責卻沒有結束，他所擁有的責任心和遠見，讓人肅然起敬。

這個故事流傳很久，無論是否確有其事，每次想起心中總會充溢一股莫名的感動。運籌帷幄，面向未來，做好基礎性工作，為未來和社會負責，這正是今天大力提倡的，尤其是對于科學研究。但遺憾的是，為未來負責的科學精神在今天遠遠不夠，愿意從事沒有任何產出的基礎性工作的人少，科學研究耐不住寂寞，急功近利，缺乏整體規劃，破壞性和掠奪性使用研究資源和研究數據。科學規劃支離破碎，數據孤島和數據煙囪比比皆是。

臨床研究的基礎性工作很多，包括研究隊列的建立、臨床資源和樣本庫的建立。這些基礎性工作眼前可能沒有什么產出，更難以見到累累碩果，但它們是之后所有研究的基礎，沒有好的隊列，沒有好的樣本庫，之后的研究難以開展，之后的很多夢想就像空中樓閣。

圖1 牛津大學

圖2 橡樹林

為了探索人類主要慢病的病因，闡明遺傳和環境的復雜互動與患病風險，1999年英國提出啟動一項最宏大的基礎性研究項目——英國生物樣本庫（UK Biobank）（圖3）。這項研究計劃在英國全國40～69歲人群中收集50萬份志愿者（占英國總人口的1%）的DNA樣本，同時采集相關臨床和影像學數據，目的是建成世界上最大的有關致病或預防疾病的基因和環境因子的信息資源庫，探求一些特定基因、生活方式和健康狀況之間的關系，提高對一些遺傳類疾病致病基因的理解，包括癌癥、心腦血管病、糖尿病、精神疾病的病因和機制[1]。

英國生物樣本庫經過將近7年的籌備，于2007年4月正式啟動（圖4～圖5），由英國衛生部、英國醫學研究理事會、惠康信托以及蘇格蘭行政院共同投資建設，投資總額已經超過1.15億美元。

這種深謀遠慮的決斷，20年扎實的基礎工作，終于結出今日的勝利之果。最新一期的Nature雜志（圖6）上一共刊登了4篇有關英國生物銀行的文章，其中有兩篇文章是研究論文，另兩篇則是新聞報道與編輯評論。其關注度和產出的震撼力可想而知，國際媒體迅速反應，預示著生物醫學研究的一個新的時代來臨。

第一篇研究論文講述的是生物銀行的構建流程（圖7），研究人員們于2006-2010年收集了50萬人的尿液、唾液、血液等樣本，以及家族病史、生活習慣等信息。這一前所未有的高質量數據庫，讓全球數千名科學家得以開展研究，更深入地理解人類疾病[2]。該數據庫的另一個重要特征在于提供了人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）區的不同基因排列數據設算，眾所周知，HLA區負責許多免疫系統功能，這里的變異在許多疾病中起關鍵作用，但由于難以直接測量，因此在過去許多遺傳學研究中都是不可用的。

圖3 英國生物樣本庫的logo

圖4 英國生物樣本庫的存儲場地

圖5 英國生物樣本庫的測量指標

圖6 刊登英國生物樣本庫四篇文章的雜志封面

圖7 Nature刊登英國生物樣本庫的第一篇論著

圖8 Nature刊登英國生物樣本庫的第二篇論著

第二篇研究論文正是這些大數據帶來的結果（圖8）。研究人員分析了8400多名志愿者的大腦圖像，并將大腦結構和功能與這些志愿者的遺傳信息進行了聯系[3]。科研人員研究了3144種不同大腦結構和功能，在人類基因組中發現了100多個影響大腦的區域。結果顯示，編碼組織愈合支架的基因，影響多發性硬化、卒中和運動神經元病等腦部疾病。這些支架對早期白質生長和從疾病損害中恢復過來的能力至關重要。研究人員首次對大腦中鐵沉積的遺傳影像標志進行了繪圖，以尋找帕金森和阿爾茨海默病等神經退行性疾病的相關基因（圖9）。另一個發現涉及ROBO3對腦白質通路的影響，該基因突變通常意味著一側大腦與另一側大腦連接不順，這可能是導致凝視麻痹的原因。研究還精確鎖定了早期大腦發育障礙和精神健康障礙（如抑郁癥和精神分裂）相關的基因。

這些令人興奮的成就，只是英國生物樣本庫諸多成就的一個開端。更大的產出還在路上，更多的成果值得期待，這將會翻開人類對疾病認識的新篇章。當我們面對輝煌成就的同時，更應該思考的是過去生物樣本庫建設者的智慧、胸懷、腳踏實地的精神以及對未來和社會負責任的態度，這是我們最應該得到的收獲。感謝所有為研究付出的無數個無名英雄，感恩為研究默默工作的幕后人員。

圖9 英國生物樣本庫的神經影像研究