MDR1基因C3435T多態(tài)性對(duì)精神分裂癥帕利哌酮臨床療效的影響

陳家強(qiáng),陳凱婷，楊 宇，王曉娟

（1.佛山市第三人民醫(yī)院科教科；2.佛山市科學(xué)技術(shù)學(xué)院醫(yī)藥工程學(xué)院，廣東佛山528000）

帕利哌酮作為一種新型抗精神病藥，通過(guò)滲透泵型藥物控釋技術(shù)使藥物的緩釋劑24 h內(nèi)持續(xù)釋放，降低血藥濃度波動(dòng)，不僅能減少藥物不良反應(yīng)，而且能改善患者的認(rèn)知功能和整體社會(huì)功能，對(duì)精神分裂癥的陽(yáng)性、陰性癥狀均有良好效果，目前已在臨床上得到廣泛應(yīng)用［1-3］.但帕利哌酮的治療反應(yīng)和用藥劑量有較大個(gè)體差異，對(duì)其遺傳因素及療效相關(guān)性進(jìn)行分析，將為臨床個(gè)體化治療提供較高參考價(jià)值，具有重要意義.本研究擬通過(guò)測(cè)定精神分裂癥患者M(jìn)DR1基因C3435T多態(tài)性與帕利哌酮臨床療效之間的關(guān)系，從而為帕利哌酮緩釋片的廣泛推廣應(yīng)用提供參考.

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2015年1月至2017年12月期間，在廣東省佛山市第三人民醫(yī)院住院并被確診為精神分裂癥的患者共 124 例，其中男 73 例、女 51 例，年齡 18～61 歲、平均（34.62±8.53）歲.入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）相關(guān)診斷符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5版關(guān)于精神分裂癥的診斷要求；（2）病程為1月至5年，并且停用抗精神病藥物1周以上或近6周內(nèi)未使用過(guò)長(zhǎng)效抗精神病藥物；（3）患者監(jiān)護(hù)人已簽署知情同意書.

1.2 臨床治療

患者在試驗(yàn)開(kāi)始當(dāng)日口服帕利哌酮緩釋片，首日服用劑量3～6 mg/d，一周內(nèi)逐漸加大劑量至9～12 mg/d，隨后口服劑量根據(jù)病情需要進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，最大劑量12 mg/d，最小劑量3 mg/d，試驗(yàn)期間不聯(lián)合使用其他抗精神藥物進(jìn)行治療.治療過(guò)程中如出現(xiàn)錐體外系癥狀、睡眠障礙及其它不良反應(yīng)時(shí)可給予相應(yīng)處理.

1.3 療效評(píng)定

患者于治療前和治療后第8周分別評(píng)定PANSS一次（陽(yáng)性與陰性癥狀量表）.由兩個(gè)專業(yè)人員在同一次檢查后，統(tǒng)一意見(jiàn)后產(chǎn)生一致評(píng)分.

（1）治療精神分裂癥總療效的評(píng)定方法：以PANSS的減分率來(lái)評(píng)價(jià)療效，≥50%為有效；＜50%為無(wú)效.

（2）精神分裂癥陽(yáng)性癥狀治療療效的評(píng)定方法：以PANSS陽(yáng)性癥狀的減分率來(lái)評(píng)價(jià)療效，≥50%為有效；＜50%為無(wú)效.

（3）治療精神分裂癥陰性癥狀療效的評(píng)定方法：用PANSS陰性癥狀的減分率來(lái)評(píng)價(jià)療效，≥50%為有效；＜50%為無(wú)效.

1.4 DNA提取

采集患者外周靜脈血2 ml，EDTA抗凝，-20℃保存.提取其DNA并檢測(cè)其濃度和純度.

1.5 MDR1基因C3435T多態(tài)性檢測(cè)

試驗(yàn)采用LDR-PCR法測(cè)定MDR1 C3435T，引物及反應(yīng)條件參考相關(guān)文獻(xiàn)［4］.

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

全部資料由SPSS16.0統(tǒng)計(jì)處理.采用擬和優(yōu)度χ2檢驗(yàn)測(cè)定基因型分布是否符合Hardy-Weinberg,用χ2和Fisher檢驗(yàn)比較等位基因分布的差異，P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 Hardy-Weinberg遺傳平衡度檢驗(yàn)

經(jīng)檢測(cè)，基因型的頻數(shù)分布符合Hardy-weinberg遺傳平衡法則（P>0.05），說(shuō)明本研究樣本人群來(lái)自隨機(jī)婚配的自然群體，資料可靠.

2.2 等位基因與MDR1 C3435T基因型在精神分裂癥中的分布

124例精神分裂患者等位基因及MDR1 C3435T基因型在精神分裂癥中的分布頻率如表1所示，TT、CT、CC 所占比例分別為 15.3%(19/124)、60.5%（75/124）、24.2%（30/124），其中 CT 雜合子所占比例明顯高于TT及CC純合子（P＜0.05）.等位基因分布頻率結(jié)果表明，T與C所占比例分別為45.6%和54.4%（P＜0.05）.

表1 精神分裂癥患者M(jìn)DR1 C3435T基因分布情況

2.3 MDR1基因多態(tài)性與帕利哌酮總療效的關(guān)聯(lián)分析

帕利哌酮治療總療效有效組、無(wú)效組與MDR1 C3435T基因多態(tài)性基因型和等位基因分布結(jié)果如表2所示.帕利哌酮治療總療效的有效組與無(wú)效組相比，其基因型CC、CT與TT的分布無(wú)顯著性差異 (χ2=1.619,P=0.565)，其等位基因C、T的分布亦無(wú)顯著性差異(χ2=0.076,P=0.958).

表2 帕利哌酮治療后總療效與MDR1 C3435T基因多態(tài)性的相關(guān)性分析(n,%)

2.4 MDR1基因多態(tài)性與帕利哌酮陽(yáng)性癥狀改善療效的關(guān)聯(lián)分析

帕利哌酮治療陽(yáng)性癥狀療效有效組、無(wú)效組與MDR1基因C3435T基因多態(tài)性基因型和等位基因分布結(jié)果如表3所示.帕利哌酮治療陽(yáng)性癥狀療效的有效組與無(wú)效組相比，其基因型CC、CT與TT的分布無(wú)顯著性差異(χ2=1.166,P=0.283)，其等位基因C、T的分布亦無(wú)顯著性差異(χ2=1.325,P=0.517).

表3 帕利哌酮治療后陽(yáng)性癥狀療效與MDR1C3435T基因多態(tài)性的相關(guān)性分析(n,%)

2.5 MDR1基因多態(tài)性與帕利哌酮陰性癥狀改善療效的關(guān)聯(lián)分析

帕利哌酮治療陰性癥狀療效有效組、無(wú)效組與MDR1C3435T基因多態(tài)性基因型和等位基因分布結(jié)果如表4所示.帕利哌酮治療陰性癥狀療效的有效組與無(wú)效組相比，其基因型CC、CT與TT的分布無(wú)顯著性差異(χ2=0.355,P=0.554)，其等位基因C、T的分布亦無(wú)顯著性差異(χ2=2.504,P=0.115).

表4 帕利哌酮治療后陰性癥狀療效與MDR1C3435T基因多態(tài)性的相關(guān)性分析(n,%)

3 討論

帕利哌酮緩釋片作為新型的非典型抗精神病藥物已在臨床上廣泛使用，但其個(gè)體的用藥劑量和治療反應(yīng)有較大差異，給臨床選藥造成一定困難，如果能對(duì)其療效進(jìn)行評(píng)估并對(duì)療效與遺傳因素相關(guān)性進(jìn)行分析，將為臨床個(gè)體化治療提供重要參考.

藥物基因組學(xué)的發(fā)展日新月異，越來(lái)越多研究表明相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體、藥物作用靶受體的基因多態(tài)性與藥物代謝酶共同影響抗精神病藥物治療的效果，其中MDR1基因多態(tài)性能夠影響抗精神病藥的臨床療效已得到證實(shí)，但未得出一致的結(jié)論［5］，需要更多的研究明確其作用.MDR1基因是一個(gè)多態(tài)變異基因，目前發(fā)現(xiàn)40多個(gè)單核普酸多態(tài)性(SNP)位點(diǎn).國(guó)內(nèi)外關(guān)于MDR1的26外顯子C3435T基因多態(tài)性研究的報(bào)道較多，雖然它是一個(gè)無(wú)義突變，但有很多學(xué)者認(rèn)為其與P-gp活性、表達(dá)及功能密切相關(guān)，從而影響藥物的療效，因此成為了相關(guān)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn).有研究發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物的療效與C3435T基因多態(tài)性具有一定相關(guān)性，可引起精神分裂癥患者體內(nèi)代謝異常，其作用機(jī)制可能是通過(guò)影響腦脊液內(nèi)藥物濃度進(jìn)而影響藥物的療效［6-7］，但帕利哌酮臨床療效與C3435T基因多態(tài)性的相關(guān)性尚未有明確定論，因此，為了臨床治療提供新途徑，本研究試圖通過(guò)測(cè)定各不同基因型及不同等位基因?qū)穹至寻Y患者帕利哌酮臨床療效的影響，探討帕利哌酮療效與MDR1基因C3435T位點(diǎn)多態(tài)性的關(guān)系.

研究表明，精神分裂患者M(jìn)DR1 C3435T的CC、CT、TT三種基因型分布頻率分別為24.2%、60.5%、15.3%，C等位基因分布頻率明顯高于T等位基因（P＜0.05），CT雜合子所占比例也明顯高于CC和TT純合子（P＜0.05），結(jié)果與國(guó)內(nèi)外其他學(xué)者研究結(jié)果相一致［6,8］.

關(guān)于MDR1基因C3435T多態(tài)性對(duì)帕利哌酮臨床療效影響方面，國(guó)內(nèi)外研究較少，本研究發(fā)現(xiàn)帕利哌酮治療8周后精神分裂癥總療效、陽(yáng)性癥狀療效及陰性癥狀療效的有效組與無(wú)效組相比，C3435T基因型CC、CT與TT及等位基因C、T的分布均無(wú)顯著性差異(P＞0.05)，與其他學(xué)者研究結(jié)果類似［8］，提示C3435T位點(diǎn)的多態(tài)性可能不是影響抗精神病藥物臨床療效的主要因素.