中國人群尿中AD7c-NTP含量與阿爾茨海默病關系的Meta分析

易國萍，朱小英

(1、江西省宜春職業技術學院，宜春 336000；2、江西省宜春市第三人民醫院，宜春 336000)

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一種主要影響認知功能的進行性神經系統疾病，常見于老年性群體中。我國人群中阿爾茨海默病的患病率約為3.56%[1]，并且發病人數逐年增加。臨床中，阿爾茨海默病的診斷主要依靠臨床表現并結合其他的輔助手段，如MRI[2]等。近幾年，生物標志物的興起為疾病的早期診斷提供了有利手段，如神經絲蛋白AD7c-NTP[3]。曾有多數研究報道阿爾茨海默病患者尿中AD7c-NTP含量高于“正?！睂φ杖巳骸Ｍㄟ^文獻閱讀發現，關于AD7c-NTP的研究多數集中于中國人群中，但各研究報道的AD7c-NTP在阿爾茨海默病尿中的含量不盡相同。因此本研究擬首次運用Meta分析的方法計算我國阿爾茨海默病患者尿中AD7c-NTP的含量水平，以期為該生物標志物在阿爾茨海默病臨床診斷中的應用提供參考。

1 材料與方法

1.1 文獻納入與剔除標準 納入標準：⑴研究對象病例為阿爾茨海默病患者，對照為非癡呆等精神疾病人群或者健康人群；⑵文中明確了阿爾茨海默病的病例診斷標準；⑶文中提供了用于計算效應值的數據（病例組和對照組的樣本量、均數、標準差等或者可以其他數據進行相互轉換）；⑷研究設計為病例-對照研究；⑸語種僅限中文和英文；⑹發表時間截止至2017年2月。剔除標準：⑴原始數據不全；⑵重復發表文獻；⑶非中國人群；⑷不符合納入標準要求。

1.2 檢索策略 電子檢索PubMed-Medline、EMBase、中國知網（CNKI）、萬方數據庫、維普數據庫中有關尿中AD7c-NTP與阿爾茨海默病關系的文獻。英文檢索詞為：alzheimer’s disease/AD/senile dementia、AD7c-NTP、case-control study；中文檢索詞為：阿爾茨海默病/老年癡呆/老年性癡呆、AD7c-NTP、病例對照研究。

1.3 文獻篩選與數據收集 兩位研究者按照預先設定的文獻納入和剔除標準，獨立篩選文獻，并提取數據。若有疑義時則由第三個研究者與之商討后決定。文獻提取的信息內容包括第一作者姓名、發表時間、研究對象年齡、病例診斷標準、研究對象的樣本量、尿中AD7c-NTP的均數和標準差等。

1.4 質量評價 對納入的研究采用Cochrane協作網推薦的觀察性研究偏倚風險評估工具 （NOS量表）進行方法學的質量評價。

1.5 統計分析 運用Stata v12.0軟件進行統計分析，效應量為加權均數差（WMD）。采用Q統計量檢驗有無異質性，P≤0.10時，認為各研究間存在異質性；P>0.10則無異質性。采用I2判定異質性的程度，I2≤25%為低異質性，25%75%為高異質性。當無異質性時，采用固定效應模型進行Meta分析；若有，則采用隨機效應模型進行Meta分析。采用倒漏斗圖及Begg檢驗評估發表偏倚。敏感性分析采用單項剔除后重新合并效應量的方法，評估結果的穩健性。

2 結果

2.1 文獻研究基本情況 依據既定的檢索策略共檢索出相關文獻351篇，經過篩選，剔除不符合納入標準的研究后，共選出13篇文獻[4-16]，文獻檢索流程圖見圖1。13個研究共涉及研究對象2537例，包含阿爾茨海默病患者1036例，對照1501例；英文文獻1篇[7]，中文文獻12篇。納入文獻研究的基本情況見表1。

2.2 質量評價 對納入的13篇文獻研究利用NOS量表進行文獻質量評價，表1顯示納入的文獻中1篇6分，6篇7分，6篇8分，提示中至低度偏倚風險（見表 1）。

圖1 檢索流程圖

2.3 Meta分析 對納入的13篇文獻研究利用Stata v12.0軟件進行Meta分析，發現各研究間的異質性較大（Q=512.72，P<0.001；I2=97.7%）。 采用隨機效應模型進行效應量的合并，結果顯示WMD=2.04ng/ml（95%CI：1.58-2.51），提示阿爾茨海默病患者尿中AD7c-NTP含量高于對照組。

2.4 發表偏倚評價 圖2漏斗圖結果顯示，本研究可能存在一定的發表偏倚風險；然經Begg檢驗顯示z=1.16，P=0.246>0.05，提示無發表性偏倚。

圖2 阿爾茨海默病患者尿中AD7c-NTP含量測定的漏斗圖

2.5 敏感性分析 對納入分析的13篇文獻研究經單項逐一剔除后，合并剩余研究的效應值，并與總研究的效應值進行比較，研究結果顯示，本研究的結果穩健性較好。

表1 納入研究的基本情況

3 討論

據報道，世界上每10萬60歲以上老年人中，約有1275例阿爾茨海默病患者[16]。我國目前約有阿爾茨海默病患者310萬人，并且隨著人口老齡化的加劇，發病人數以每年30萬人的速度遞增。阿爾茨海默病給家庭、社會帶來沉重的經濟負擔[17]。

阿爾茨海默病的診斷主要依靠臨床表現，近幾年，生物標志物的研究為阿爾茨海默病的早期診斷提供了有力支撐。研究發現AD7c-NTP在阿爾茨海默病患者腦中呈現分泌性上調表達，可在早期或較嚴重患者的腦脊液和尿液中檢測到，并與病情的嚴重程度相關[18]。Zhang等[19]綜述了9篇關于尿AD7c-NTP診斷阿爾茨海默病的實驗研究，發現其靈敏度和特異度均比較好（靈敏度0.87，特異度0.89），可見尿中AD7c-NTP用于診斷阿爾茨海默病可能具有非常重要的臨床價值。然而通過文獻閱讀發現，目前尚無關于阿爾茨海默病患者尿中AD7c-NTP與其發病關系的系統評價，因此本研究以中國人群為研究對象首次較系統的分析尿中AD7c-NTP含量對阿爾茨海默病發病的風險。

通過對電子檢索的13篇有關尿中AD7c-NTP與阿爾茨海默病關于的病例對照研究進行Meta分析，發現阿爾茨海默病患者尿中AD7c-NTP普遍高于正常對照組，合并效應值WMD=2.04ng/ml（95%CI：1.58-2.51）， 提示尿中高水平的 AD7c-NTP可能是阿爾茨海默病發病的危險因素。此結果的發現對于阿爾茨海默病的早期臨床診斷和做好三級預防具有重要意義。

在國外，關于阿爾茨海默病患者尿AD7c-NTP的病例對照研究非常少，Munzar等[20]以美國82例阿爾茨海默病研究對象的晨尿為樣本，發現其尿中AD7c-NTP含量顯著高于非阿爾茨海默病組和非癡呆組，此結果與我國的研究基本一致。

然而，本研究中存在幾個不足之處：一是本研究結果以病例對照研究為基礎，由于其自身的局限性，研究結論仍需要前瞻性研究進一步證實；二是本研究對象的范圍僅限于中國人群，那么在國外其他人種群體中是否存在相同的結果仍需進一步研究；三是性別差異無法計算，曾有研究報道女性尿中AD7c-NTP水平高于男性[21]，然而由于各文獻數據資料的限制本研究無法確定尿AD7c-NTP是否存在性別差異。