慢性腎衰竭患者1型脫碘酶水平的調查＊

李志紅 ，何琪 ，冷木東 ，徐高四 ，劉俊 ，盛霞 ，寧紅紅 ，秦淑蘭

(1、南昌大學第三附屬醫院，南昌 330008；2、江西省修水縣婦幼保健院，修水 332400；3、南昌大學第二附屬醫院，南昌330006)

慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)的發病率高達10%，已成為威脅人類健康的殺手[1，2]，慢性腎衰竭是慢性腎病的終末期，給患者帶來巨大的精神及軀體損害。非甲狀腺疾病綜合征（Nonthyroidal illness syndrome，NTIS） 又稱正常甲狀腺病態綜合征 （Euthyroid sick syndrome，ESS），是指由于非甲狀腺的全身性疾病、手術和禁食等引起的甲狀腺功能檢查的異常，在NTIS中低T3（三碘甲狀腺原氨酸）綜合征較為常見[3，4]。許多研究顯示，慢性腎衰竭（Chronic renal failure，CRF）患者中相當一部分人存在低T3綜合征[5-8]，然而目前，對于慢性腎功能衰竭患者為何會發生低T3綜合征，尚缺乏令人信服的實驗研究及循證醫學依據。研究認為1型脫碘酶（DI0-1）是外周系統T4脫碘向T3轉換的關鍵酶，目前研究認為ESS的發生是由于外周1型脫碘酶活性降低所致[9]。然而目前較少有研究探討了CRF患者DIO-1的變化，因此，本研究中我們將對臨床上60例慢性腎衰竭（尿毒癥期）合并低T3綜合征患者、60例慢性腎衰竭（尿毒癥期）合并T3正常患者及60名健康體檢者的血清脫碘酶DIO1含量進行檢測，為慢性腎衰竭患者發生低T3狀態的機制研究提供理論及臨床依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究納入2015年4月至2017年4月在南昌大學第二附屬醫院腎內科住院的慢性腎衰竭患者120例。其中合并ESS 60例，不合并ESS 60例。通過社區體檢及醫院體檢科收集正常體檢者60例。

1.2 納入及排除標準 慢性腎衰竭診斷標準：參照2013年美國腎臟基金會慢性腎臟病臨床指南的診斷標準：肌酐清除率(creatinine clearance rate，Ccr)<20ml/min 或血肌酐 （Creatinine，CRE）>442umol/L；ESS診斷標準：無甲狀腺病理病變，血清FT3<2.3pg/ml；正常體檢者納入標準：病史、體格檢查、各項化驗檢查無異常。研究對象排除標準：⑴合并結核、感染或合并有其他全身疾病的患者。⑵有明確診斷的心、肝以及肺功能損傷的臨床癥狀或臨床檢查結果。⑶已使用免疫抑制劑或糖皮質激素等治療的患者。⑷不服從醫囑及拒絕配合本研究各項實驗室檢查要求的患者。

1.3 研究分組 組 1：CRF合并 ESS組 （n=60）：符合CRF及ESS診斷標準。組2：CRF不合并ESS組（n=60）：符合CRF診斷標準且血清FT3數值正常。組3：正常體檢者（n=60）：病史、體格檢查及各項化驗檢查無異常。

1.4 研究方法

1.4.1 臨床數據收集及生化檢測 一般臨床數據收集包括性別、年齡（歲）、身高（m）、體重（kg）、體重指數（BMI=體重（kg）/身高（m2））、心率（次/分）、呼吸頻率（次/分）等。所有研究對象于空腹12h后采集外周靜脈血3ml，測定膽固醇 (TC)、血紅蛋白(HGB)、白蛋白(ALB)、空腹血糖(FBG)、外周血白細胞（WBC）、尿素氮、肌酐(Scr)、尿酸(UA)、血清游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、血清游離甲狀腺素（FT4）、血清促甲狀腺激素（TSH）。

1.4.2 ELISA檢測血清DIO-1的表達 3組人群空腹12h后清晨采集外周靜脈血4-6m l。靜置30min，室溫，3000rpm，離心 10min，取上清液 1ml，分裝進5個EP凍存管，每管200ul，儲藏在-80℃冰箱中保存。標本收齊后，按DIO-1因子檢測ELISA試劑盒說明書操作方法測定3組人群血清DIO-1的表達。

1.5 統計學分析 將實驗所得數據輸入SPSS 22.0軟件分析。3組間性別比較用卡方檢驗，多個樣本均數間的比較采用單因素方差分析，根據結果算出均數及標準差，P<0.05表示差異有統計學意義，P<0.01表示差異有顯著性。

2 結果

2.1 3組人群一般基本情況及臨床資料 3組人群一般情況及生化指標比較詳見表1。組1與組2相比較年齡和性別差異均無統計學意義，組3由于一次性連續收集的原因，年齡及性別相較于組1、組2有統計學差別。由于CRF患者常伴有貧血、低蛋白血癥及高尿酸血癥，故CRF組（組1和組2）血紅蛋白、白蛋白與組3相比降低，尿酸與組3相比升高。因入組的CRF患者多為糖尿病腎病患者，故CRF組 （組1和組2）空腹血糖與組3相比升高。3組間血壓、心率、呼吸頻率、血白細胞、FT4、TSH均無明顯統計學差異。如表1所示。

2.2 3組人群血清中DIO-1濃度 ELISA法測定各組血清DIO-1濃度，標準曲線R2=0.998。CRF不合并ESS組DIO-1表達水平與CRF合并ESS組相比較顯著性升高 （2.03±0.16ng/ml vs 1.31±0.08ng/m l，P<0.001）。CRF 不合并 ESS 組 DIO-1 表達水平與正常組相比較顯著升高 （2.03±0.16ng/ml vs 1.27±0.24ng/ml，P<0.001），CRF 合并 ESS 組 DIO-1表達較正常升高，但其差別無統計學意義（1.31±0.08ng/m l vs 1.27±0.24ng/ml，P=0.976）。如圖 1 所示。

表1 3組人群一般情況及臨床資料

圖1 3組血清DIO-1濃度比較

3 討論

慢性腎衰竭（Chronic renal failure，CRF）是由于多種慢性腎臟病變或各種累及腎臟的疾病引起的慢性腎實質損害。其臨床表現是以尿毒素排泄障礙，繼而引起機體內環境紊亂、內分泌代謝失調為特征的一組臨床綜合征[10]。其并發癥種類多，預后不良，嚴重降低患者生活質量，同時給家庭和社會帶來了沉重的經濟負擔[1]。正常甲狀腺病態綜合征（Euthyroid sick syndrome，ESS），是指由于無甲狀腺基礎疾病的前提下，機體由于全身性疾病、手術和禁食等情況，出現的下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能紊亂，繼而出現外周循環中甲狀腺激素水平降低，而促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone TSH）水平正常，即甲狀腺功能正常的病理狀態。在NTIS 中低 T3（low free Triiodothyronine，LT3）綜合征較為常見[9]。目前，關于低T3綜合征對CRF患者預后的影響是有爭議的。部分學者認為血清低T3水平與心臟收縮功能減退、內皮功能障礙、動脈粥樣硬化密切相關[11]，是導致CRF患者心血管事件發生的獨立危險因素之一；另外，部分學者認為，ESS是機體處于各種病態下出現的一種自我保護機制，血清FT3在參與機體的分解代謝，所以血清T3水平的降低，可減少機體能量消耗，減緩慢性疾病的進程[7]。

眾所周知，甲狀腺激素(thyroid hormone，TH）在人體生長，發育，分化，維持代謝平衡中起到關鍵作用，TH有兩種表現形式，T3和T4，其中T3生物活性最高，而血液中TH主要以T4形式存在，它是由甲狀腺合成并分泌到血液中。在外周組織中T4被脫碘酶去掉一個碘原子，成為T3，從而調控T3在細胞中的水平。1型脫碘酶 （Type 1 iodothyronine deiodinase DIO-1）是外周組織中T4向T3轉換的關鍵酶。這種酶存在于幾乎所有機體組織，但是以甲狀腺、肝臟、腎臟濃度最高[12，13]。 大量研究表明，1型脫碘酶 （Type 1 iodothyronine deiodinase DIO-1）在血清T4向T3轉化以及rT3的分解中起著關鍵的作用[9]。有研究發現，在慢性全身疾病或應激情況下，機體DIO-1水平會下降，繼而引起低T3綜合征[9]。截至目前，尚無相關研究探討CRF合并或不合并ESS患者中DIO-1表達是否存在差異，在本研究我們收集60例慢性腎衰竭合并ESS患者、60例慢性腎衰竭不合并ESS患者及60名健康體檢者的血清，通過ELISA法檢測血清DIO1表達水平，以了解CRF患者DIO-1表達水平。結果發現在CRF不合并ESS患者中，DIO-1濃度明顯高于CRF合并ESS患者及正常人。我們推測慢性CRF不合并ESS患者可代償性升高血清DIO-1的表達來維持正常FT3水平，然而，具體引起DIO-1升高的機制以及DIO-1表達升高對機體可能帶來的影響需要進一步的探討。

綜上所述，CRF不合并ESS患者相比與CRF合并ESS及健康人群，血清DIO-1的表達明顯升高。