HIV陰性兒童馬爾尼菲青霉菌病3例臨床分析

李莉，李晶，鄭榮飛，鄭躍杰，王文建

(廣東省深圳市兒童醫院呼吸科，深圳 518038)

馬爾尼菲藍狀菌(Talaromycesmarneffei)是青霉菌屬中唯一的雙相真菌，是一種機會致病菌，常見于人類免疫缺陷病毒 （human immunodeficiency virus，HIV)感染的患者，是艾滋病的指征性疾病[1]。其可寄生于細胞內，感染后臨床表現為局限型或播散型，易誤診為結核或組織胞漿菌病[2]。近年來，HIV陰性人群及兒童馬爾尼菲青霉菌病（penicilliosismaneffei，PSM）的病例報道逐年增加，為進一步了解該病，現總結我院3例臨床病例如下：

1 臨床資料

例1，女，2歲5個月。因發熱1周，精神差1d為主訴于2017年8月29日入院。患者于1周前無明顯誘因出現發熱，以低熱為主，體溫最高37.8C，偶咳嗽、流涕，無嘔吐、腹瀉，末予特殊處理，1d前患兒出現精神反應差，嗜睡，不愿站立，無抽搐、煩躁，遂就診于當地醫院。查頭顱CT示“左側基底節區占位性病變?右側腦室前角條狀低密度影，顱內感染?顱內多發斑點狀高密度影，考慮結節性硬化?”，予頭孢曲松抗感染、補液等對癥支持治療，患兒病情無好轉，遂入我院就診。入院查體：T37.2℃，P120 次/分，R30 次/分，T13kg，BP102/66mmHg，嗜睡狀態，反應差，按壓眼眶哭鬧時嘴角右側歪斜，全身皮膚未見皮疹，淺表淋巴結未捫及腫大，雙側瞳孔等大等圓，直徑3mm，對光反射遲鈍，頸抵抗陽性，咽充血，扁桃體I°腫大，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕羅音，心音有力，律齊，心前區未聞及雜音，腹平軟，肝脾肋下未觸及，腸鳴音正常，雙側巴氏征陽性。既往史及家族史均無特殊。輔助檢查：體液免疫：IgM 2.15g/L、IgG 29.03g/L余無異常。淋巴細胞免疫分析：總T淋巴細胞百分比 (T%)33.89%、輔助/誘導T淋巴細胞百分比 (CD4+T%)23.12%、抑制/細胞毒T淋巴細胞百分比(CD8+T%)9.18%、輔助/誘導 T 淋巴細胞計數(CD4+T#)711/μl、抑制/細胞毒 T淋巴細胞計數 (CD8+T#)282/μl。HIV、血液串聯質譜、尿篩查、自身抗體11項+ANA+ANCA、外斐試驗、寄生蟲全套均陰性。真菌D-葡聚糖檢測43.78pg/ml。8月29日查腦脊液：無色透明、潘氏蛋白定性+、細胞總數41×106/L、白細9×106/L、總蛋白 746.8mg/L、葡萄糖 1.36mo1/L。9 月1日查腦脊液：無色透明、潘氏蛋白定性+、細胞總數 26×106/L、白細胞 6×106/L、氯測 113.5mol/L、總蛋白635.1mg/L、葡萄糖0.99mmo/L。9月6日查腦脊液常規：無色透明、潘氏蛋白定性+、細胞總數26×106/L、白細胞 7×106/L、氯測定 142.1mmol/L、總蛋白1917.8mg/L；結核免疫分析陰性。8月30日查胸部CT：兩肺多發異常密度影，考慮感染性病變可能，結核不除外。8月30日查顱腦MRI平掃+增強：右側頂枕葉、基底節區腦梗塞可能：雙側大腦半球多發異常信號，伴彌漫性軟腦膜強化，考慮顱內感染性病變，不除外結核。8月31日查頭顱CT：參照2017年8月30日查頭MRI：⑴雙側基底節區、左側部分額葉、島葉及右側頂枕葉可見多發片狀低密度影，腦溝腦裂消失，考慮腦梗塞可能；⑵顱內多發鈣化灶。9月9日頭顱CT復查：雙側大腦半球彌漫性腫脹，程度較街稍加重，警惕腦疝形成。9月3日、9月4日查胸片：肺炎，9月7日查肺炎較前進展；9月4日支氣管鏡：氣管內膜炎癥。

入院診治過程：入院先予頭孢曲松、阿昔洛韋、美羅培南抗感染治療，甘露醇、高張鈉降顱壓、尼莫地平改善循環、呼吸機輔助通氣等癥狀未見緩解，聯合胸部、頭顱CT影像及結核病院專家會診意見給予異煙肼+利福平+吡嗪酰胺抗癆，地塞米松抗炎，完善腰椎穿刺術及支氣管鏡灌洗術，腦脊液及肺泡灌洗液培養回報馬爾尼菲藍狀菌陽性，改用兩性霉素B聯合伊曲康唑抗真菌治療，同時行右側額顳頂骨去骨瓣減壓術，但患兒顱內壓持續增高，意識障礙進行性加重，患兒家屬最終放棄治療患兒死亡。

例2，男，1歲2個月。患兒因間斷性發熱伴3月伴腹脹于2018年2月12日入院，3月前患兒出現明顯腹脹，偶伴腹瀉，及間斷中高熱，熱峰波動在38.0-38.7C之間，熱型無規律，先后多次于外院就診，給予頭孢哌酮舒巴坦、亞胺培南等抗感染，丙球支持治療及輸血、補充白蛋白、腹腔引流等，患兒腹脹無好轉，入院前3d出現反復高熱，熱峰40.5℃，伴寒戰，無抽搐，無腹瀉、嘔吐，無膿血便，遂入院就診。既往患兒6個月大時在我院診斷高IgM綜合征，每月規律注射免疫球蛋白，入院前3個月患兒家屬自行停止注射免疫球蛋白。入院查體 ：T37℃ ，P115 次/min，R24 次/min，WT9.5kg， 神清，精神稍倦怠，反應尚可，營養一般，全身皮膚及粘膜中度黃染，無發紺和皮疹、皮下出血點，無肝掌及蜘蛛痣，淺表淋巴結末觸及。前囟近閉，結膜無充血，鞏膜黃染，雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，口唇稍蒼白，稍干燥，頸軟無抵抗，咽無充血，口腔粘膜光滑，雙側扁桃體未見，未見分泌物，呼吸不促，雙肺呼吸音稍粗，未聞及干濕噦音。心音有力，律齊，未聞及雜音。腹隆，腹壁靜脈曲張，無壓痛及反跳痛、肌緊張，肝牌觸診不滿意，腸鳴音正常，4次/min，移動性濁音陰性。四肢肌張力正常，神經系統查體未見明顯異常，肢端尚暖。

輔助檢查：丙氨酸氨基轉移酶測定164IU/L、天門冬氨酸氨基轉移酶測定302；體液免疫：免疫球蛋白 G21.83g/L、免疫球蛋白M0.38g/L、免疫球蛋白A0.09g/L；淋巴細胞免疫分析：T%：80.87%、CD4+T% ：54.88% 、CD8+T% ：23.18% 、CD4+T#：1751/μl、CD8+T#：740/μl，巨細胞病毒 IgM 抗體(+)24.2U/ml、 巨細胞病毒 DNA(血)5.10E+2拷貝/m l；02.26真菌D-葡聚糖檢測420.40pg/m l；結核免疫分析、HIV、血尿篩查均陰性；肝膽胰脾及門靜脈超聲：門靜脈海綿樣變性，肝臟聲像異常，脾臟彌漫性增大胸部CT：提示兩肺散在多發間質性病變，兩側少量胸腔積液。入院診治過程：入院后先予頭孢哌酮舒巴坦、復方磺膠甲嗯唑片口服、更昔洛韋抗感染，血培養馬爾尼菲藍狀菌陽性，予伊曲康唑靜點及丙種球蛋白5g免疫支持治療，2周病情好轉，出院后給予伊曲康唑口服液繼續口服3個月，隨訪患兒病情穩定。

例3，女，8歲。因咳嗽1個月，加重1周為主訴于2017年8月7日入院。既往史：1歲時曾因患“脾結核”，現已治愈。1個月前患有“水痘”。入院查體 ：T36.3℃ ，P100 次/min，R20 次/min，WT20.5kg，BP96/63mmHg。神清，精神反應可，全身可見大量散在結痂及瘢痕，無潰爛及流融，左側頸部可捫及一枚約3×3cm大小包塊，質韌，無壓痛，活動度差，呼吸平順，未見三凹征，雙肺呼吸音稍粗，左側呼吸音較右側弱，未聞及明顯干濕性羅音，心音有力，律齊，心臟各辮膜區未聞及病理性雜音，腹平軟，肝脾肋下未觸及腫大。

輔助檢查：肝代、肝酶、腎功能、心肌酶、體液免疫基本正常；HIV、結核免疫分析陰性；淋巴細胞免疫分析：T%：62.78%、CD4+T%：41.16%、CD8+T%：14.63%、CD4+T#：501/μl、CD8+T#：178/μl。 纖維支氣管鏡：氣管內膜炎癥，肺泡灌洗液結核桿菌DNA陰性，胸部CT：左肺上葉大片狀實變影并兩種多發結節影，縱隔腫大淋巴結，考慮感染性病變，結合病史，結核可能。復查肺部CT：兩肺感染性病變：肺空洞形成，左肺上葉大片實變影，左側少量胸腔積液。

入院診治過程：入我院后給予頭孢曲松抗感染治療，肺CT提示結核可能，患兒家屬自行前往結核病院考慮“繼發性肺結核?淋巴結結核?”，予抗結核藥治療1個月余，癥狀未見緩解，復查肺CT病情進展，遂在外院行肺組織活檢提示：肺肉芽腫性病變，符合馬爾尼菲藍狀菌感染，給予伏立康唑治療，現病情穩定。

2 討論

例1患兒胸部CT示兩肺可見散在多發團片狀異常密度影，周圍可見不規則環狀或花環狀高密度影環繞。

例2頭顱CT顯示雙側大腦半球腦組織腫脹，大部分灰白質分界不前，腦實質密度不均勾減低。

例3肺部CT：兩肺可見較多散在分布的結節影，左肺上葉可見大片狀實變影，可見兩點狀高密度影。

馬爾尼菲青霉菌病(penicilliosismaneffei，PSM)是馬爾尼菲藍狀菌感染所致的一種罕見真菌病，其流行病學特征在過去30年內發生了很大改變，該病不僅僅局限于HIV陽性感染者[3]，可以感染免疫功能低下甚至免疫功能正常者。Chan JF等[4]回顧了119例感染PSM HIV陰性的患者，除1例患者無其他合并癥，余患者均分別合并了急慢性淋巴細胞白血病、肺結核、原發性膽汁性肝硬化、系統性紅斑狼瘡、造血干細胞移植術后等。Wen Zeng等[5]回顧了7例非HIV PSM嬰幼兒，其中5例有反復肺炎、鵝口瘡、先天性巨結腸及嗜血細胞綜合征。本組3例患兒HIV均陰性，例2患兒合并原發性免疫缺陷病高IgM綜合征，例1未發現合并其他基礎疾病，例3在發病前一月患有水痘，查閱文獻未發現有水痘合并PSM的相關報道，但有研究表明[6]感染了水痘的部分患者不僅CD4+T細胞數量進行性減少而且還存在活化功能障礙，該患兒是否因此感染PSM有待進一步研究。

非HIV感染PSM患者的臨床癥狀主要為發熱、咳嗽、貧血、體重減輕。肺是最常累及的器官，胸部影像學可表現為彌漫性網結節改變，局限性或彌漫性蜂窩樣改變及間質性改變，可有肺門及縱隔淋巴結腫大，胸腔積液，少數可表現為肺部團塊、空腔形成、多發性結節和彌漫性粟粒狀影等[7，8]，由于其影像學多樣，臨床中可導致誤診。胡文清[9]等報道的6例非HIV感染的PSM患者在初診時誤診了5例，其中誤診為肺癌1例，淋巴瘤1例，肺癌與淋巴瘤鑒別1例，結核與腫瘤鑒別2例。廖晚珍[10]報道了1例誤診為結節病。本組例1患兒胸部CT為：兩肺紋理增粗，可見散在多發團片狀異常密度影，密度不均勻，中央呈相對低密度影，多分布于支氣管遠端，周圍可見不規則環狀或花環狀高密度影環繞。例3為左肺上葉大片狀實變影并兩肺多發結節影，縱隔腫大淋巴結，兩者最初均誤診為肺結核，給予診斷性治療后癥狀未改善，最終分別通過肺泡灌洗液培養及肺組織活檢確診為PSM。由于肺部非特異性影像學表現，臨床易誤診，對于那些肺部病變不明原因或影像學疑似結核的患者，特別是合并有免疫缺陷病或使用免疫抑制劑治療以及對抗生素治療療效不佳的患者需高度警惕馬爾尼菲藍狀菌感染。

PSM累及神經系統較為少見，多發生在HIV陽性患者，HIV陰性患者則更為罕見。臨床表現可表現為伴隨發熱的意識模糊、焦慮不安、情緒低落等非特異性癥狀。Thuy Le等[11]回顧了21例HIV陽性的PSM所致的中樞神經系統感染患者 (均從腦脊液中培養出馬爾尼菲藍狀菌)，病情發展迅速且病死率高，12例患者在入院72h內死亡，死亡率達81%，僅有3例患者存活，這3例存活患者均在神經系統癥狀出現24h內就使用了兩性霉素B。劉佳紅[12]報道了1例非HIV患者播散性馬爾尼菲藍狀菌感染累及中樞神經系統，臨床表現為突發神志不清、四肢痙攣、全身抽搐、口吐白沫。段震映[13]則報道了非HIV患者馬爾尼菲藍狀菌感染 （均通過組織病理學證實）致多發腦膿腫2例，臨床表現分別為突然暈倒，伴肢體抽搐、意識障礙、牙關緊閉、口吐白沫、雙眼上翻及單側肢體活動障礙。本組例1患兒以發熱伴精神差起病，后逐漸出現意識障礙。頭顱MRI提示雙測大腦半球多發異常信號，伴彌漫性軟腦膜強化，考慮顱內感染性病變，不除外結核。病初考慮為結核性腦膜炎，給予抗癆治療癥狀未見緩解，最終腦脊液培養出馬爾尼菲藍狀菌得以確診，給予兩性霉素B聯合伊曲康唑治療，但患兒病情發展迅速，出現大面積腦梗塞，顱內壓持續升高最終死亡。雖然PSM累及神經系統較為少見，尤其發生在HIV陰性患者且導致大面積腦梗塞更為罕見，但因其病情進展迅速且預后差，臨床工作中應充分考慮其可能性，盡早行相關檢查得以確診。

從臨床標本分離培養出具有雙相型的馬爾尼菲藍狀菌是診斷PSM的金標準，其中骨髓和淋巴結標本最敏感，其次為皮膚、血液、腦脊液、關節液、肺泡灌洗液等[14，15]。本組例1為腦脊液培養及肺泡灌洗液培養陽性，例2為血培養陽性，例3為肺活檢組織病理學。傳統的涂片鏡檢、組織病理檢查和真菌培養是金標準，但是比較費時，臨床中為達到早期診斷早期治療，需要快速、靈敏度高和特異性強的檢測手段。近年來核酸診斷包括臨床分離株鑒定及臨床標本的直接檢測，因其高敏感性、高特異性以及檢測時間短等特點，是今后早期診斷的發展趨勢[16]。

目前證實對治療PSM有效的藥物有兩性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑等，美國CDC推薦治療艾滋病合并PSM的方案為先靜脈滴注兩性霉素B2周，劑量為0.6mg/(kg·d)，再口服伊曲康唑10周，劑量為400mg/d，泰國則為兩性霉素B每天0.6mg/(kg·d)治療2周，繼用伊曲康唑400mg/d，治療6周。我國對PSM推薦的治療方案是先靜脈滴注兩性霉素 B0.6mg/(kg·d)，2周后改口服伊曲康唑400mg/d，維持治療10周。葉萍等[17]對不同方案治療PSM的療效進行分析認為兩性霉素B聯合伊曲康唑為治療PSM的有效方法，但對于有肝腎功能損害或不能耐受兩性霉素B的患者，伏立康唑在安全性及療效方面更具優勢。目前，國內外對于艾滋病合并PSM均主張完成治療療程后進行二級預防，即予口服伊曲康唑200mg/d預防復發，且當CD4+T淋巴細胞＞100/mm3時較少復發，隨著CD4+T淋巴細胞的增長復發的概率越低[18]。HIV陰性PSM可參照HIV陽性PSM治療指南，同時治療基礎疾病。本組例2因其有高IgM綜合征，我們予以二級預防，動態監測患兒CD4+T淋巴細胞。

PSM臨床表現缺乏特異性，給臨床診斷帶來困難。結合我院3例病例，我們認為若臨床上出現常規治療療效欠佳，特別是合并有免疫缺陷病或使用免疫抑制劑治療的患兒，胸部及頭顱影像學多樣且與結核類似時，應及時采集血液、骨髓、支氣管肺泡灌洗液或組織活檢等標本進行相關馬爾尼菲藍狀菌檢查，到達早期診斷、早期治療、改善預后。