恩替卡韋聯合霉酚酸酯治療乙型肝炎病毒相關性腎炎療效研究

蘭 靜，曹彥丙

1.山西省運城市第二醫院肝病五科 (運城 044000),2.山西省運城市第二醫院肝膽外科(運城 044000)

主題詞 腎炎 乙型肝炎病毒 @恩替卡韋 @霉酚酸酯

乙型肝炎病毒相關性腎炎(Hepatitis B virus-associated glomerulonephritis，HBV-GN)又稱為乙肝相關性腎炎，是患者感染乙肝病毒后繼發免疫復合物性腎小球疾病[1-2]。在我國，乙肝相關性腎炎的發病率大約為6.8%～20%，約占繼發性腎炎病例總數的16.6%～32%。HBV-GN與在癥狀上與原發性腎病相似，而在病理類型中則存在多樣化，疾病后期患者可出現腎功能衰竭，最終發展至終末期腎臟病(End-stage renal disease，ESRD)，因此，通過臨床治療延緩HBV-GN的進展具有十分重要的意義。2014年1月至2016年12月我院收治的經腎臟活檢，病理確診為HBV-GN患者18例，給予恩替卡韋聯合霉酚酸酯進行治療，本文觀察該組HBV-GN的近期療效及安全性，探討HBV-GN治療的可行性方案。

對象與方法

1 研究對象 收集山西省運城市第二醫院2014年1月至2016年12月在本科住院經腎臟活檢，病理確診為HBV-GN患者18例作為治療組。其中男13例，女5例 ，年齡18～52歲，平均(28.12±3.14)歲；回顧我院2014年1月前收治的HBV-GN患者15例作為對照組，其中男11例，女4例 ，年齡19～55歲，平均(26.35±2.78)歲；臨床診斷符合HBV-GN的診斷標準[3]：①血清中檢測乙肝病毒抗原或抗體，提示陽性；②患有腎病或腎炎，但排除其他腎小球疾病；③病理檢查提示腎小球中有HBV抗原沉積：常為HBsAg、HBcAg或HBeAg；④病理檢查腎臟多為膜性腎炎，少數可表現為膜增生性腎炎和系膜增生性腎炎。診斷HBV-GN標準：患者表現為①、②和③；患者表現為①和②，但④中為膜性腎病；個別患者表現為②和③，血清中乙肝病毒抗原或抗體陰性也可確診。

2 腎臟病理結果 所有患者腎臟標本均通過腎臟穿刺活檢所得，標本常規做HE和PASM染色。通過光鏡檢查了解腎臟形態學變化，所有標本做免疫熒光檢測IgG、IgA、IgM、C3、C4，并行電鏡檢查；腎臟標本中的HBsAg和HBcAg監測是通過在冰凍切片上行間接免疫熒光法。

3 治療方法 患者一般治療包括：改善肝功能、降血壓、抗生素治療、脫水利尿等。對照組是在一般治療的同時聯用恩替卡韋分散片(國藥準字H20100019；生產批號20101031)，給藥方式為口服，每天一次，每次0.5 mg。治療組在對照組治療基礎上加用霉酚酸酯膠囊(國藥準字20031240；生產批號20101213)，給藥方式為口服，每天一次，每次1 g，可根據患者具體病情調整給藥量，每天服藥量不超過2 g。患者給藥治療時間為6個月。

4 觀察指標 記錄患者入院時的實驗室指標：包括血清乙肝病毒標志物、HBV-DNA定量、丙氨酸轉氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉氨酶(AST)、白蛋白(ALB)、血肌酐(Scr)、24 h尿蛋白(UPRO)。觀察患者治療有效情況。

5 治療效果評定 完全緩解：尿蛋白多次監測為陰性，UPRO≤0.2 g/24h,ALB≥35 g/L，HBV-DNA滴度轉陰，肝腎功能正常，臨床癥狀和體征消失；顯著緩解：UPRO <1.0 g/24h，血ALB顯著改善，HBV-DNA滴度轉陰,肝腎功能正常，臨床癥狀和體征消失；部分緩解：尿蛋白定量較治療前下降>50%，腎功能穩定，ALB較治療前升高>30 g/L，ALT、HBV-DNA滴度較治療前下降>50%，但均未降至正常范圍，肝腎功能基本正常，臨床癥狀和體征基本消失；無效：臨床癥狀及實驗室檢查無明顯改善。

結 果

1 兩組患者治療效果對比 見表1。治療組總有效率88.9%顯著高于對照組的53.3%，兩組比較有統計學差異(χ2=5.215，P=0.022)。

表1 兩組患者治療效果對比(例)

2 兩組患者治療前后ALB、UPRO、肝腎功能及HBV-DNA表達變化 見表2。治療前兩組間UPRO、Scr、ALT、AST、ALB及HBV-DNA對比無統計學差異(P>0.05)；治療后兩組患者的UPRO、Scr、ALT和AST都有降低，ALB升高，但在治療組患者中，各項臨床治療變化有統計學差異(P<0.05)，而HBV-DNA治療后兩組之間表達變化，無統計學差異(P>0.05)。

表2 治療前后ALB、24 h尿蛋白、肝腎功能及HBV-DNA表達變化

注：與同組治療前相比，#P<0.05；與對照組治療后相比，&P<0.05

3 不良反應 兩組治療期間均未發現明顯的不良反應。

討 論

乙型肝炎病毒(HBV)主要侵犯累及肝臟，但也可以造成肝外器官的病變與損害。HBV-GN是我國常見的繼發性腎小球疾病之一，其發病機制尚不明確，可能為循環免疫復合物被動滯留；原位免疫復合物形成；自身免疫反應；HBV直接感染,這些結果可能是病毒、宿主和環境因素相互作用的產物。HBV-GN患者臨床上以男性多見,常表現為腎病綜合征,其次為無癥狀性尿檢異常和腎炎綜合征，該病導致的高血壓發生率較低[4]。HBV-GN病理類型多樣化,多數學者認為其病理類型以MN、MPGN為主，可表現為MN、MsPGN、MPGN、IgAN等,也有學者認為成人主要以IgAN為主，兒童以MN為主[5]。在臨床治療中，由于患者存在HBV感染與免疫介導的炎癥共存而導致其治療棘手，目前尚無規范化和有效的治療方案。對于HBV-GN的臨床治療主要有：抗病毒、激素及免疫抑制劑、中西醫結合治療等[6]。近年來，聯合或序貫使用兩者或兩種以上不同作用機制的藥物進行治療成為研究熱點，但仍以抗病毒治療為主，糖皮質激素及免疫抑制劑的應用與否及其應用的療程和劑量尚存在爭議。

作為鳥嘌呤核苷類似物，恩替卡韋可以通過抑制HBV-DNA反轉錄、復制和轉錄病毒復制，而抑制HBV-DNA的合成，是一種新的抗乙型肝炎病毒的一線藥物。該藥抗乙型肝炎病毒作用極強，在各個階段都有作用例如：病毒DNA的復制、逆轉錄負鏈及正鏈的延長。恩替卡韋的半衰期大約為14～15 h，所以對于患者長期服用而反生的耐藥率很低[7]。其臨床治療效果優于拉米夫定，5年以上的耐藥突變率低，因此該藥適合長期服用[8]。本組病例結果顯示，兩組患者治療后患者HBV-DNA較治療前均明顯下降(P<0.05)，表明恩替卡韋能夠有效抑制HBV-DNA的復制。

在HBV-GN治療中，針對免疫復合物沉積既往常用的藥物包括：糖皮質激素或環磷酰胺、硫唑嘌呤等，但是收效甚微。激素治療一方面抑制免疫復合物沉積，另一方面又降低了機體對HBV的清除。激素可導致病毒DNA復制增多，從而增加乙肝病毒再激活或復發的幾率。而其他免疫抑制劑如環磷酰胺、硫唑嘌呤等又具有較強的肝毒性，使本已被乙肝病毒累及的肝臟功能進一步受損，患者常常不能耐受長期服用[9]。作為一種新研制的免疫抑制劑，霉酚酸酯在體內可被水解為麥考酚酸。麥考酚酸對鳥嘌呤核苷酸經典合成途徑起到抑制作用，而不會改變其補救途徑，所以該藥只對淋巴細胞DNA和RNA的合成起到抑制作用，對其他細胞特別是肝細胞、骨髓細胞的影響很小。霉酚酸酯能夠選擇性抑制T、B淋巴細胞的復制和增殖，抑制粘附分子的糖基化，抑制機體特異性抗體的形成，減少或抑制細胞因子的產生[10]。霉酚酸酯的優點為即具有免疫抑制作用，又無明顯的肝、腎毒性和骨髓抑制效果,沒有高血壓、骨質疏松、性腺抑制等不良反應，使用過程中繼發性感染的發生率低,無明顯的并發癥。鑒于其在免疫介導性疾病中的作用及較少的不良反應，霉酚酸酯已被用于治療免疫介導的腎臟疾病[11]。同時霉酚酸酯具有良好的口服利用度，療效窗口寬，便于患者長期口服[12]。霉酚酸酯對比以往的免疫抑制劑，其特點在于：免疫抑制作用稍弱。但是這種較弱的免疫抑制作用，既能抑制免疫復合物沉積，又會降低乙肝病毒再激活或復發的幾率，所以該藥聯合抗病毒藥物對HBV-GN患者尤為合適。

本組病例結果顯示，治療組總有效率較高；治療組患者24 h尿蛋白及Scr較前均明顯下降(P<0.05)，表明霉酚酸酯清除免疫復合物能力較佳，同時治療組24 h尿蛋白及Scr較對照組下降更為明顯，說明對HBV-GN患者同時給予免疫抑制劑更能有效改善腎臟功能。治療組患者治療后ALB顯著增加，而ALT和AST下降明顯(P<0.05)，而治療組改善更為明顯，表明霉酚酸酯在清除免疫復合物能的同時對患者肝功能影響程度有限，安全性較好。

總之，我們的研究提示，在治療HBV-GN中恩替卡韋聯合霉酚酸酯療效顯著，且患者耐受性好，安全性高。所以恩替卡韋聯合霉酚酸酯在治療HBV-GN中值得推廣，但尚需進一步研究藥物間的聯合作用。