糖尿病腎病患者血清三葉因子3水平的變化及其臨床意義分析

王霜，楊正國，楊波，鄭金亮，賈偉，趙金娟

(解放軍第一四八醫院內分泌科，山東 淄博 255300)

糖尿病腎病 (DN) 是常見的糖尿病并發癥之一，發病率大于0.005%，并且近年來發病率呈逐年上升的趨勢[1]。DN的長期發生發展嚴重影響患者的生活質量，可以導致患者不良臨床結局，預后較差[2]。分子生物學研究顯示，分子水平的相關生物學因子的改變，可以造成腎小球或者腎臟基底膜的損傷，進而促進DN的發生發展，對于相關致病因子的研究，可以為揭示DN的發病機制、DN的臨床預后評估提供理論參考。血清三葉因子3(TEF3)是三葉因子家族重要成員之一，能夠通過對下游炎性因子白細胞介素-6(IL-6)等的誘導激活，促進病情的發生進展[3]。現探討DN患者血清TEF3表達水平的變化及其與患者細胞炎性因子等的相關關系，以期為同行提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2015年3月至2016年8月在解放軍第一四八醫院接受治療的DN患者的臨床資料。DN患者的納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)符合DN的診斷標準；(3)無心臟、腦、肺等其他系統嚴重疾病者。排除標準：(1)臨床資料不完整者；(2)合并糖尿病急性并發癥(高滲性昏迷、糖尿病酮癥酸中毒)等。根據納入和排除標準共納入DN患者45例，其中男性27例，女性18例，年齡(56.35±3.12)歲，年齡范圍為45～72歲。同期選擇院內體檢正常者為對照組。對照組納入標準：(1)年齡≥18周歲；(2)無心、肝、肺等系統嚴重疾病者。排除標準：有腎實質病變者。根據納入排除標準共納入對照組40例，其中男性25例，女性15例，年齡(56.31±3.35)歲，年齡范圍為43～74歲。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經解放軍第一四八醫院醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2方法所有患者清晨采集空腹靜脈血，離心分離血清(10 000 r·min-1，離心半徑R=10 cm)，血清-20 ℃保存待測，采集標本后1周內采用瑞士羅氏全自動生化分析儀E170模塊檢測血清TEF3、白細胞介素-18(IL-18)、IL-6和超敏C-反應蛋白(hs-CRP)，檢測試劑盒購自上海泰康生物科技有限公司；采用電化學發光全自動免疫分析儀(美國雅培i2000)及試劑盒檢測三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)和同型半胱氨酸(Hcy)，測定具體檢測方法嚴格按照試劑盒說明書進行，試劑盒內配有質控血清或質控標準品。

1.3評價指標檢測兩組患者血清IL-18、IL-6、hs-CRP、TEF3和TG、TC、LDL-C、HDL-C、Hcy等實驗室指標水平的差異，分析DN患者TEF3水平與血脂水平和炎性因子的相關性。

2 結果

2.1兩組血清TEF3、炎性因子水平的比較DN組患者的TEF3、IL-18、IL-6和hs-CRP水平均明顯高于對照組，差異有統計學意義(t=-18.608、-17.817、-21.374、-53.140，P<0.001)。具體數據見表1。

表 1 兩組血清TEF3、炎性因子水平的比較

2.2兩組血脂等實驗室指標水平的比較DN組患者的TG、TC、LDL-C和Hcy水平明顯高于對照組(t=-6.613、-7.692、-7.924、-15.331，P<0.001)，HDL-C水平低于對照組(t=3.974，P<0.001)，差異有統計學意義。具體數據見表2。

表2 兩組血脂等實驗室指標水平的比較

2.3DN患者TEF3水平與炎性因子和血脂水平的相關性分析DN患者的TEF3水平與IL-18、IL-6、hs-CRP、TG、TC、LDL-C和Hcy水平正相關(r=0.465、0.398、0.413、0.382、0.402、0.369、0.352，P=0.012、0.027、0.035、0.019、0.033、0.041、0.025)，而與HDL-C水平負相關(r=-0.422，P=0.030)。具體數據見表3。

表3 DN患者TEF3水平與炎性因子和血脂水平的相關分析

3 討論

高血糖狀態主要通過影響腎臟血流動力學而致腎臟損害，同時糖尿病患者終末代謝產物也釋放增加，也可促進DN的發生及發展[4]。DN如長期得不到有效治療，就會出現終末期腎衰竭的表現，包括腎小球硬化、腎小管重吸收、腎小球濾過功能喪失，導致病死率的上升[5-6]。DN患者行腎小球濾過率檢查往往無明顯陽性發現，而腎臟穿刺活檢雖然為診斷的金標準，但屬于有創檢查，且費用偏高，不具有臨床篩查價值。因此尋找有效的血清標志物，為DN患者的早期診斷提供新的指標或者方法，對于抑制早期DN的病情進展，提高早期疾病的診斷水平均具有重要的價值。

TEF3結構上包含了二巰基共價鍵和P結構單位，可以通過結合腎小球基底膜細胞上的糖蛋白結合受體，進而導致局部腎小球細胞的氧化應激障礙，并且能夠通過促進嗜酸性粒細胞、巨噬細胞及單核細胞等對腎小球基底細胞的結合從而導致腎功能的損傷。近年來的研究也顯示，TEF3在誘導下游細胞炎性因子IL-6、IL-10等的激活方面發揮了重要的作用，從而加劇了腎單位的缺血性損傷和自身性修復障礙的過程[7-8]。雖然有研究探討了TEF3在DN患者血清中的異常表達，但缺乏對于TEF3與DN患者血清炎性因子指標關系的研究，并且樣本量偏少，臨床資料的收集偏倚比較嚴重，這將影響研究的可信性。

本研究發現，DN患者血清中的TEF3表達水平較對照組明顯升高，提示TEF3可能參與了DN的發生發展。TEF3表達水平的上升通過加劇腎小球基底膜間質細胞的凋亡，促進了腎小球的重吸收障礙，進而加劇腎臟功能的損傷。Morton等[9-10]回顧性分析了83例DN患者的臨床資料后發現，DN患者血清TEF3的表達水平上升25%以上，并且進一步發現DN患者的腎臟代償功能越差，TEF3的表達水平升高越高，與本研究的結論較為相似。hs-CRP及IL-18、IL-6等細胞炎性因子是DN病情進展的獨立風險因素[4，11-12]，IL-18、IL-6等的上升可以導致DN不良臨床預后的發生，本研究發現IL-18、IL-6等相關細胞炎性因子表達的異常上升可以進一步加劇腎小球的氧化應激損傷。但需要注意的是，學者們[5，13]在研究發現hs-CRP在DN患者血清中并不存在異常表達，此研究結果與本研究存在一定的差別，可能與樣本量不足、檢測方法不統一等因素有關。TG、TC、LDL-C、Hcy等脂蛋白代謝指標，在評估DN的過程中具有重要的參考價值[14-15]，TG、TC等指標的上升往往提示病情的惡化，本研究發現DN組患者的TG、TC、LDL-C和Hcy水平明顯高于對照組，而相關性分析也發現，TEF3水平與血清細胞炎性因子及TG、TC、LDL-C、Hcy水平均呈現了正性相關關系，提示TEF3對于DN患者病情的影響可能與通過上調血清細胞炎性因子或者TG、TC等脂蛋白代謝有關，但具體的機制仍然需要進一步探討。

綜上所述，在DN患者血清中，TEF3的表達明顯上升，同時TEF3與IL-18、IL-6、hs-CRP、TG、TC、LDL-C和Hcy等具有顯著的相關性，臨床上后續研究可以增加對于TEF3在DN患者病情評估或者臨床預后參考中的診斷學價值分析。