子癇前期血清指標研究進展

曹麗，馮衛紅，李紅梅

(1.西北婦女兒童醫院婦產科，陜西 西安 710000；2.延安大學附屬醫院婦產科，陜西 延安 716000)

子癇前期(PE)是妊娠最常見并發癥之一，全球發病率大約為4.6%[1]，占全球孕產婦病死率的12%[2]。但PE病因尚未研究清楚，目前可能的機制有血管生成異常、慢性炎性反應、母胎間免疫耐受不足、胎盤組織缺氧等，與其相關的血清指標或細胞因子有單核細胞趨化因子-1(MCP-1)、血管內皮生長因子(VEGF)、中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、血小板淋巴細胞比值(PLR)、白細胞介素(IL)。本文現對以上幾個相關血清細胞因子及系統炎性指標予以綜述，為PE的臨床研究提供依據。

1 MCP-1

MCP-1是趨化因子家族成員之一，通過與特異性受體結合趨化單核—巨噬細胞、T淋巴細胞、自然殺傷細胞炎癥部位，參與炎癥反應。除此之外，MCP-1在調節Th1/Th2免疫平衡中起著重要作用。研究發現[3]，PE患者子宮螺旋動脈浸潤著大量巨噬細胞，而滋養細胞浸潤較少，正常妊娠時螺旋動脈周圍分布著大量滋養細胞，卻很難發現巨噬細胞浸潤。同時，巨噬細胞產生的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)可使滋養細胞凋亡，致使滋養細胞浸潤子宮螺旋動脈發生障礙，故MCP-1通過趨化巨噬細胞間接影響了滋養細胞的侵入功能[4]，導致螺旋動脈重鑄不足，引起PE的發生。另外，有研究報道，PE患者不僅胎盤中被檢測MCP-1過度表達，而且母體血清中MCP-1也比正常孕婦明顯增加[5]。Cui等[6]研究發現，孕中期PE組血清中MCP-1高于對照組，MCP-1/白細胞介素-10(IL-10)比值也顯著高于正常組，且隨病情增加而增加，證實了MCP-1通過調節免疫平衡參與PE的發生。同時，通過ROC曲線統計分析得出：聯合MCP-1、MCP-1/IL-10比值、臍動脈血流阻力指數(RI)和臍動脈搏動指數(PI)最佳診斷截斷點為0.973，預測PE靈敏度為94%，特異性為80%，故推測MCP-1/IL-10比值結合影像學指標對PE有一定的預測價值。崔世紅等[7]通過采用反轉錄PCR(RT-PCR)檢測胎盤中MCP-1的表達，發現MCP-1在絨毛毛細血管內皮細胞和滋養細胞均有表達，提示MCP-1趨化炎性細胞因子到血管周圍，導致血管內皮細胞受損，參與PE的病理過程?？傊?，MCP-1不論是通過調節免疫炎癥平衡，還是通過影響滋養細胞浸潤，都與PE的發生發展密切相關。

2 IL

研究發現[8]，PE的發生可能與Th1/Th2介導的免疫失衡和炎性損傷有關，Th1型細胞主要分泌白細胞介素-12(IL-12)、白細胞介素-17 (IL-17)、干擾素-γ(IFN-γ)等促炎因子，促炎因子具有抑制和損傷血管內皮細胞功能，Th2型細胞主要分泌白細胞介素-4(IL-4)、白細胞介素-35(IL-35)、IL-10等抗炎性因子，而抗炎因子通過抑制炎性細胞的活性產生抗體發揮免疫保護作用，故抗炎因子缺乏也會使免疫失衡，因此，調節免疫反應的細胞因子失衡在PE的發病中發揮重要作用。

2.1IL-12與IL-4IL-12是由活化的巨噬細胞、自然殺傷細胞(NK細胞)分泌的Th1型細胞因子，其可誘導增強NK細胞活性，促進炎癥反應，也是誘導細胞免疫排斥反應的主要因素[9]。而IL-4由Th2細胞產生的抗炎因子，一方面能抑制促炎因子活性，另一方面可介導B細胞產生抗體和同種免疫耐受，具有免疫保護作用[10]。呂艷關等[11]研究發現，與正常妊娠組相比，PE組患者血清Th1型細胞因子IL-12和IFN-γ的表達水平均顯著升高，而Th2類細胞因子IL-10和IL-4水平均明顯下降，推測Th1型細胞因子過表達和Th2型細胞因子表達減弱，共同促使PE的發生。王立俊等[12]通過酶聯免疫吸附測定(ELISA)方法檢測PE患者血清IL-12水平，PE組IL-12和NK細胞均明顯高于對照組，外周血中NK細胞與IL-12有明顯的正相關關系，進一步證實了IL-12通過激活NK細胞，誘導免疫介導的血管內皮細胞損傷和炎癥反應，引發PE。同時，梁慧麗[13]等的研究結果顯示，輕度PE組和正常妊娠組血清中IL-4和IFN-γ差異無統計學意義，而PE重度組血清中IL-4和IFN-γ顯著高于PE輕度組，PE重度組血清中IFN-γ/IL-4比值明顯高于正常對照組，故認為，Th1/Th2的表達失衡可能是PE免疫學發病機制中的重要環節。

2.2IL-35與IL-17IL-35是IL-12家族新成員。IL-35是一種主要由調節T細胞(Tregs)分泌的抑制性細胞因子，也是誘導Tregs增殖和減少輔助性T17細胞的新抗炎細胞因子，廣泛參與體內免疫應答過程。IL-17由T17細胞產生的致炎因子，可以促進T細胞的激活和刺激上皮細胞、內皮細胞等產生多種細胞因子及黏附分子，激活、募集中性粒細胞從而導致炎癥。近年來，研究表明IL-35、IL-17可能參與妊娠的免疫反應。妊娠前3個月滋養細胞表達和分泌IL-35可能有助于母體的免疫耐受，維持妊娠[14]。妊娠期間IL-35也是一個很重要的調節局部免疫反應的細胞因子[15]。Ozkan等[14]研究顯示：PE組血清IL-35水平顯著低于正常妊娠組，同時，IL-35與血壓呈負相關關系。許多研究表明復發性流產、受孕失敗都與IL-17增加有密切的聯系[16-17]。Darmochwal-kolarz等[17]研究顯示PE組孕婦T淋巴細胞產生IL-17百分比顯著高于血壓正常組孕婦。Cao等[18]以42例PE和22例正常妊娠婦女為研究對象，通過ELISA血清中IL-35和IL-17的含量，以及通過實時定量PCR(qPCR)技術檢測外周血Treg、Th17轉錄因子，得出PE血清IL-35顯著低于對照組，IL-17明顯高于正常妊娠組；PE組Treg轉錄因子較對照組明顯降低，而Th17轉錄因子顯著高于正常組，結果表明PE發生可能與母體Th17/Treg免疫失衡密切相關。

3 VEGF

關于PE的發病機制，眾多學者一致認為，血管內皮細胞損傷是中心環節[19-20]。免疫細胞因子失衡、炎癥反應、滋養細胞浸潤不足等各種因素使胎盤缺血、缺氧等功能障礙，從而釋放一系列血管活性因子，使血管內皮細胞廣泛受損，引發PE的發病[21]。

VEGF是一種糖蛋白二聚體，與其受體血管內皮生長因子受體-1(Flt-1)結合，具有很強的促新生血管內皮分裂增殖能力[22]和使血管通透性增加的功能，而可溶性血管內皮生長因子受體-1(sFlt-1)具有抑制血管生成功能[23]。VEGF參與PE發病機制可能是通過促進血管內皮細胞分裂、增殖，促使胎盤血管的形成和發育，而且還具有調節滋養細胞浸潤功能，故VEGF表達減少和sFlt-1表達增加導致胎盤血管形成不良，從而使胎盤缺血缺氧，進一步加重血管內皮損傷，致使PE的發生發展。辛思明等[23]研究結果顯示，與正常對照組比較，PE組孕婦胎盤和血清VEGF表達水平均明顯降低，血清sFlt-1表達水平均顯著增加。劉霞[24]的研究證實，PE輕度組、重度組血清VEGF、胎盤生長因子(PLGF)水平明顯低于對照組，而PE重度組血清VEGF、PLGF水平較PE輕度組明顯降低；PE重度組、輕度組血清sFlt-1水平明顯高于對照組，而重度PPE組血清sFlt-1水平顯著高于輕度PE組，進一步證實VEGF、PLGF、sFlt-1共同參與PE的發病，并且與病情嚴重程度相關。

4 NLR與PLR

目前研究推測妊娠早期滋養細胞侵入不足和母體免疫改變易導致PE的發生[8]。妊娠婦女體內免疫改變引起母體過度炎癥反應和胎盤形成不良，導致毛細血管通透性增加、微血管血栓形成、血管張力增加，最終共同促使PE的發生發展[25]。近年來，NLR和PLR被證實是外周血中新的非特異性系統炎癥(SIR)指標，參與PE的發生發展。NLR是機體防御感染的第一道防線的中性粒細胞和進行免疫調節的淋巴細胞的比值，與各種疾病密切相關，比如冠心病、炎性疾病、婦產科惡性腫瘤[26-27]。與正常妊娠婦女比較，PE孕婦體內存在Th1/Th2失衡及其分泌的促炎因子和抗炎因子的失衡[28]，而血小板和淋巴細胞是與免疫調節相關的重要血液參數，PLR作為一個獨特免疫反應因子在免疫反應中起著重要作用[29]。相關研究顯示，PLR在肺癌、卵巢癌和結腸癌等疾病中是一個更敏感的系統炎性指標和預測因子[30]。妊娠婦女體內原本就存在系統炎癥反應，近年來，國外學者通過對NLR和PLR與PE關系進行研究，探討新的炎癥指標(NLR和PLR)在預測PE發生和病情發展中的價值。Toptas等[31]研究發現PE組NLR、PLR高于正常孕婦，兩組間差異無統計學意義，而PLR在PE重度組明顯高于PE輕度組，故推測PLR可以預測PE的病情。也有研究報道，PE組NLR顯著高于正常妊娠組[32]。同時，Gezer等[33]通過測定正常妊娠和PE妊娠婦女孕7～14周外周血NLR、PLR值，PE組NLR和PLR顯著高于對照組；用ROC曲線統計方法得出，NLR診斷截斷點≥3.08時，預測PE靈敏度為74.6%，特異性為70.1%；PLR診斷截斷點≥126.8，預測PE的靈敏度為71.8%，特異性72.4%，故推測可以為臨床早期篩檢無癥狀PE提供依據。臨床工作中我們也會發現PE孕婦血清NLR和PLR與正常妊娠婦女相比存在差異，由此推測NLR和PLR與PE存在密切聯系。故可以進一步進行實驗研究，探討NLR和PLR在PE的預測和病情評估中的價值，以及是否可以通過抗炎治療改善預后，而且PLR和NLR均由產前血常規檢查得來，價格便宜、快速、操作簡單易行，為臨床診斷及治療提供可靠依據。

5 展望

綜上所述，多種免疫細胞因子和血清炎性指標不僅與PE有緊密聯系，而且相互作用共同參與PE的發生，還可能具有預測PE價值，因此，可以通過孕期血清檢測，預測PE的發生及病情嚴重程度，為臨床早期干預及積極治療提供依據，尤其是新的系統性炎癥指標(NLR和PLR)更待進一步臨床研究。